Выпуск: №02 2014

Герпес-вирусные дерматозы: подходы к этиотропной терапии и вторичной профилактике

Центр вирусной патологии кожи МНПЦДК Департамента здравоохранения г. Москвы
Сохраняющаяся неблагополучная эпидемиологическая обстановка по заболеваемости простым герпесом (ПГ), особенно генитальной локализации, и значительное «омоложение» опоясывающего герпеса (ОГ), нередко заканчивающегося развитием пост-герпетических невралгий, постоянно фокусируют внимание специалистов на разных аспектах проблемы герпес-вирусных дерматозов. Одним из важнейших практических вопросов, бесспорно, является подход к их терапии.
Следует отметить, что в отличие от многих инфекционно-вирусных агентов, являющихся причиной заболеваний человека, возбудители герпес-вирусных поражений кожи – вирус простого герпеса (ВПГ) и вирус варицелла-зостер (ВВЗ) обладают способностью к переходу в латентное состояние. Это, в свою очередь, обусловливает их пожизненную персистенцию в организме человека после первичного инфицирования. Понимание этого крайне важно, так как в данном случае, при наличии этиотропных средств, невыполним один из важных постулатов терапии – устранить причину. Действительно, латентное состояние возбудителей не позволяет добиться санации от герпес-вирусных инфекций. Главной причиной является то, что противовирусные средства способны действовать только на активные формы возбудителя, т.е. тогда, когда происходит репликация возбудителя и развивается клиника заболеваний. Это определяет основное место этиотропной терапии при ПГ и ОГ – купирование клинических манифестаций инфекций [1–3].
Несмотря на значительное сходство как самих ВПГ и ВВЗ, так и иммунопатогенеза заболеваний, между ними есть одно, но очень важное различие – склонность к рецидивам ПГ, – которое нехарактерно для ОГ.
В связи с этим существующие подходы к терапии герпес-вирусных дерматозов различаются, так как сами цели лечения разные: при ОГ необходимо как можно быстрее прекратить вирусную агрессию, при ПГ, как правило, после купирования клиники встает вопрос о вторичной профилактике для сокращения частоты обострений. Таким образом, терапия больных, в первую очередь страдающих ПГ, должна быть этиопатогенетической. Однако лечение пациентов всегда начинается с подавления репликации возбудителя и купирования клинических проявлений [3, 4].

Этиотропная терапия

Несмотря на многочисленные публикации как в отечественной, так и зарубежной печати, посвященные вопросам этиотропной терапии ПГ и ОГ, к сожалению, до сих пор нередко приходится сталкиваться с неправильным подходом к назначению противовирусных средств, а иногда с недопониманием их места в лечении герпес-вирусных инфекций.
В связи с этим целесообразно привлечь внимание практикующих врачей к этому вопросу на примере препарата валацикловир, одного из представителей группы ациклических синтетических нуклеозидов.
Валацикловир, разработанный компанией GlaxoWellcome, представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. После приема внутрь и всасывания валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир. Он имеет существенные преимущества по фармакокинетике и фармакодинамике. Общие механизмы действия всех известных сегодня препаратов группы синтетических ациклических нуклеозидов во многом идентичны и в общих чертах сводятся к следующему: индуцирование фосфорилированной вирусной тимидинкиназы с последующей блокадой ДНК-полимеразы герпес-вируса и нарушением вследствие этого процесса транскрипции и, соответственно, репликации возбудителя. Однако следует отметить, что валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет в 3–5 раз более высокую биодоступность. Также существенным преимуществом является пролонгированное время действия препарата валацикловир внутри инфицированной клетки (10–20 ч), которое не зависит от его концентрации в крови и позволяет сократить кратность приема до 2 раз в сутки [1, 4].

Схемы противовирусной химиотерапии ПГ

Как было сказано, при ПГ перед врачом обычно стоят две задачи – купировать острые проявления инфекции и сократить частоту ее рецидивов. Современные схемы противовирусной химиотерапии очень разнообразны. Они отличаются по рекомендуемым дозировкам, кратности приема, а также длительности курсового назначения препаратов [5–7]. Однако все они едины в общей регламентации: схема лечения ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, должна соответствовать цели терапии. Если речь идет о купировании клинических проявлений ВПГ, прием препаратов носит эпизодический характер, если химиотерапия направлена на профилактику рецидивов, ациклические синтетические нуклеозиды назначаются пролонгированно. Именно выбор тактики лечения больного ПГ достаточно часто становится наиболее сложным вопросом для врача.
Обобщая данные литературы и собственный многолетний опыт, за основной критерий выбора подхода к лечению следует принять частоту рецидивов ПГ. Если обострения заболевания независимо от локализации высыпаний манифестируют не чаще 3–4 раз в год, тактика ведения пациента должна соответствовать эпизодическому приему противовирусных средств. Обоснованием этого служат данные, в том числе собственные, лабораторных исследований, свидетельствующие о транзиторных нарушениях иммунной системы, при которых иммунокоррегирующая терапия нецелесообразна, так как может привести к непрогнозируемым результатам. Это подтверждается большим количеством клинических наблюдений, когда больные с предшествующим редко рецидивирующим течением ПГ обращаются в связи с резким нарастанием частоты обострений после проведения им курса индукторов интерферона (ИФН) [2].
Сегодня официально рекомендуемой разовой дозой валацикловира при купировании рецидивов ПГ является 500 мг, а кратность приема – 2 раза в сутки. В многочисленных исследованиях было показано, что клиническая эффективность валацикловира по сравнению с ацикловиром выше, а профили их безопасности не отличаются [6–11]. Анализируя данные зарубежных исследований и собственный опыт, следует отметить, что при начале приема валацикловира на стадии предвестников герпес-вирусный процесс прерывается и клинические проявления обычно не возникают. В случае назначения лечения на высоте обострения, при уже сформировавшейся кожно-слизистой симптоматике, сроки рецидива сокращаются на 1–3 дня. Главное, в процессе консультирования пациента – объяснить ему, как и когда нужно правильно принимать ациклические нуклеозиды, и рекомендовать их прием при следующем обострении ПГ именно на стадии предвестников [4].
Отдельно стоит остановиться на продолжительности сроков лечения, так как в последнее время, особенно за рубежом, появляются работы о возможности сокращения длительности приема противовирусных средств: в частности, купирование клинических проявлений ПГ однодневным курсом при увеличении по сравнению с традиционной 5-дневной схемой разовой дозы препарата в 4 раза – валацикловир по 2000 мг 2 раза в сутки 1 день [6, 11].
Изучая эффективность таких подходов к лечению рецидивов ПГ, которые условно можно назвать «импульсной» терапией, следует отметить, что при редко рецидивирующем течении заболевания применение валацикловира на стадии предвестников, как правило, полностью купирует обострение через 4–8 ч после первого приема препарата. В случаях же начала лечения на этапе формирования везикул «импульсная» терапия обычно сразу прерывает дальнейшее развитие кожной симптоматики. При более частых обострениях (6 раз и более в год) такой подход менее эффективен и приводит в основном к уменьшению количества высыпаний и сокращению срока их существования.
Полученные результаты, по-видимому, можно объяснить функциональными различиями состояния ИФН-статуса в зависимости от тяжести течения ПГ, которые были нами выявлены в результате фундаментальных исследований. В частности, при редких рецидивах ПГ (не более 2–4 раз в год) нарушения иммунитета минимальны и ИФН-статус практически не страдает. Это важно с позиции продукции ИФН-a – естественного «противовирусного антибиотика», под прямым воздействием которого происходит гибель пораженных ВПГ-клеток и самого возбудителя. Это подтверждается естественным, но более длительным стиханием обострения без какой-либо специфической терапии. Таким образом, при редко рецидивирующем течении ПГ активация ВПГ за счет феномена интерференции сама по себе приводит к быстрому и значительному повышению продукции лейкоцитами ИФН-a. С учетом однократного цикла репликации возбудителя можно предположить, что кратковременное, но мощное воздействие противовирусных препаратов полностью прекращает воспроизведение вируса, а повышение уровня лейкоцитарного ИФН в ответ на начало репликации ВПГ предотвращает дальнейшее клиническое развитие рецидива. При более же тяжелом течении заболевания функция лейкоцитов значительно снижена и количество ИФН-a недостаточно для подавления цитопатического действия ВПГ, успевшего реплицироваться до начала приема противовирусных средств [2, 3].
В связи с изложенным назначение валацикловира по схеме «импульсной» терапии для купирования обострений заболевания более обосновано, а главное – более эффективно при редко рецидивирующем течении ПГ. В случаях же более частых обострений предпочтение следует отдать традиционной 5-дневной схеме приема валацикловира, которая в большей степени гарантирует предотвращение диссеминации ВПГ, а также развитие регионарных и системных осложнений.

Пролонгированная химиотерапия

Особого внимания требует рассмотрение вопроса о пролонгированной химиотерапии ациклическими синтетическими нуклеозидами, так как, несмотря на их высокую клиническую эффективность при купировании проявлений заболевания, они практически не оказывают прямого профилактического эффекта и не влияют на дальнейшее течение вирусного процесса после прекращения приема. Причем это не зависит от длительности лечения. Сегодня имеются работы, свидетельствующие, что даже после многолетнего ежедневного применения нуклеозидов, обеспечивающего отсутствие обострений в этот период, рецидивы возобновляются с прежней частотой сразу же после прекращения терапии [9, 11].
Подобные наблюдения, на первый взгляд, свидетельствуют о неэффективности длительного назначения противовирусных средств в качестве вторичной профилактики ПГ. Однако, как показали проведенные нами динамические исследования иммунного статуса больных с тяжелым течением вирусного процесса (частота обострений 8 раз и более в год) на фоне пролонгированной терапии ациклическими нуклеозидами, такой подход во многих случаях не только оправдан, но подчас является единственно возможным. Это объясняется тем, что иммунная система пациентов, страдающих часто рецидивирующими формами ПГ, истощена, а в иммунопатогенезе вирусного процесса преобладает активность В-клеточного звена иммунитета (превалирует продукция интерлейкина-4) или наблюдается вторичный иммунодефицит, который характеризуется выраженной депрессией цитокинового профиля и снижением количества иммунокомпетентных клеток (недифференцированный тип иммунопатогенеза ПГ) [4]. Именно в этих случаях длительное назначение противовирусной терапии за счет отсутствия атак ВПГ позволяет постепенно либо «переключить» парадоксальную иммунную реакцию на нормальный для ПГ Т-клеточный тип, либо восстановить полноценное функционирование иммунокомпетентных клеток, что, в свою очередь, позволяет в дальнейшем проводить больным иммунную терапию.