Выпуск: №04 2014

Терапия рецидивирующей герпес-вирусной инфекции: стандартные подходы и новые перспективы

1. ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, Москва, 2. ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России
Широкое распространение хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции (ХРГВИ) среди сексуально активного населения часто связано с неадекватной и несвоевременной диагностикой, непониманием патогенеза заболевания и, соответственно, несовершенством предлагаемых схем лечения. Способность вируса простого герпеса (ВПГ) к длительному персистированию в организме приводит к снижению иммунной защиты, нарушению кооперации разных звеньев противовирусного ответа. ХРГВИ – это иммунологическая проблема, которая требует применения иммуно-тропных препаратов, что является патогенетически обоснованным средством повышения эффективности лечения таких пациентов. В ГНЦ «Институт иммунологии» проводилось исследование клинической эффективности комплексной терапии иммуномодулятором Полиоксидонием (форма выпуска – свечи) пациентов с ХРГВИ на фоне базисной терапии ациклическими нуклеозидами и оптимизация схем применения этого иммуномодулятора у данной категории больных.
В настоящее время генитальная форма герпес-вирусной инфекции (ГВИ) считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Клинические проявления генитального герпеса наблюдаются у 20% сексуально активного населения, тогда как более чем в 84% случаев это заболевание остается нераспознанным. Основными факторами распространения ГВИ являются бессимптомное выделение вируса и неадекватная диагностика заболевания. ГВИ может стать причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода. Поэтому генитальный герпес продолжает оставаться проблемой здравоохранения как в развивающихся, так и в развитых странах [1–3].
Взаимодействие между вирусом и организмом человека является решающим этапом в развитии течения ГВИ. Изучение врожденных и специфических механизмов защиты помогает понимать и предупреждать развитие тяжелой системной инфекции. Первая линия защиты представлена врожденными факторами: клетки моноцитарно-макрофагального ряда, естественные киллеры, система комплемента. Эти факторы вступают в действие с первых дней контакта с вирусными антигенами [4, 5].
Макрофаги, благодаря способности к фагоцитозу и презентации вирусных антигенов, обеспечивают внешнюю противовирусную резистентность – инактивируют внеклеточно расположенные вирусы и разрушают инфицированные клетки. Полиморфно-нуклеарные лейкоциты ограничивают пенетрацию ВПГ в сенсорные ганглии и участвуют в его элиминации. Моноциты периферической крови человека могут в течение 30 мин захватить до 25% вирусных частиц. Присоединение опсонизирующих антител и комплемента значительно усиливает этот процесс. Система комплемента обладает выраженной вируснейтрализующей активностью и способна усиливать антителозависимый лизис инфицированных клеток [6].
При формировании иммунного ответа деятельность макрофагов модулируется цитокинами, в частности, интерферонами (ИФН) и фактором некроза опухоли (ФНО). Кроме того, под влиянием вируса макрофаги сами секретируют провоспалительные цитокины (ИФН-a/b, интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и оксид азота, которые играют важную роль в первичной защите. Продукция и секреция провоспалительных цитокинов относятся к самым ранним событиям при ГВИ, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Этот ранний неспецифический ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.
При ГВИ стимулируется секреция целого ряда цитокинов разными клетками-продуцентами. Так, ИЛ-1a, ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-a – обладают защитным эффектом, способствуют развитию воспалительной реакции и клеточного иммунного ответа (CD8+ цитотоксического); ИЛ-4 и ИЛ-10 уменьшают воспалительную реакцию и вместе с тем способствуют репликации вируса; ИЛ-12 и ИЛ-18 защищают клетки от острой ГВИ, способствуют развитию Тh1-зависимого специфического противовирусного ответа за счет усиления синтеза ИФН-g. Следовательно, ИЛ-12 и ИЛ-18, вырабатываемые в основном макрофагами, действуют синергично, усиливая синтез ИФН-g. Эти цитокины совместно с ИФН-g и ФНО-a являются основными в реакциях врожденного (первичного) иммунного ответа на вирусную инфекцию, подавляют репликацию и ускоряют клиническое выздоровление [7, 8].
Естественные киллеры (NK) являются одним из важных факторов естественной врожденной резистентности. Для реализации цитотоксической реакции NK-клеткам не требуется распознавать специфические антигены. Это одно из преимуществ быстрого цитолиза, осуществляемого NK-клетками по отношению к ВПГ-инфицированным мишеням. Активаторами NK являются преимущественно ИФН-a. Также регуляторами функции NK являются ИЛ-2, ИЛ-15. NK лизируют клетки, инфицированные любыми вирусами. Наряду с этим вирусы повышают цитотоксичность нормальных киллеров. При активации инфекционного агента клетки-киллеры скапливаются в местах поражения и действуют в качестве факторов местного иммунитета. Их роль особенно велика в раннем периоде инфицирования – они ограничивают и контролируют распространение вируса в первые часы и дни после заражения [9].
Очень важным показателем иммунного ответа при вирусных инфекциях является активность NK-клеток. При остром течении вирусной инфекции их активность резко повышается, а при хроническом течении функция NK снижается при повышении их общего количества, что является неблагоприятным прогностическим признаком. По данным литературы, цитотоксическая активность NK-клеток снижена приблизительно у 60% больных с манифестными формами ГВИ. Отмечены четкая тенденция к понижению цитотоксичности NK-клеток в среднем за 7 дней до очередного рецидива и последующее ее повышение в острый период ГВИ.
По данным А.А.Халдина [10], у больных наряду с адекватным ответом на активацию ГВИ по клеточному типу встречается парадоксальный тип, когда в ответ на обострение инфекции активируется гуморальное звено. Причем в 65% случаев иммунный ответ развивается по клеточному типу, в 25% – по гуморальному типу, а в 10% имеет место недифференцированный иммунный ответ.
Фаза позднего специфического воздействия начинается с переработки антигена и представления его макрофагами Т- и В-лимфоцитам с дальнейшей дифференциацией последних в плазматические антителообразующие клетки. Синтезирующиеся антитела обеспечивают связывание внеклеточного вируса. Типоспецифический иммунный ответ формируется в течение 14–28 дней после первого контакта клеток с антигенами ВПГ. Наиболее важную роль в формировании специфического иммунитета против герпес-вирусов играют высокоспециализированные Т-лимфоциты и специфические антитела иммуно-глобулинов – IgM, IgG2 и IgG1. Антитела являются сильным механизмом связывания герпес-вирусов и наряду с другими факторами ограничивают их распространение с крово- и лимфотоком. Мишенью для антител является сам вирус или инфицированные клетки [1].
Нейтрализация вируса антителами препятствует его прикреплению к клетке и проникновению внутрь (эффект усиливается в присутствии комплемента). С помощью антител происходит опсонизация вируса, способствующая его фагоцитозу: иммунный комплекс, состоящий из вирусных частиц и антител, связывается с Fc-рецептором макрофага с последующим его фагоцитозом и лизисом вируса. Вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус, находящийся во внеклеточном пространстве (при распространении из одной клетки в другую). Однако ряд вирусов (в том числе вирусы герпеса) модифицируют антигены клеточных мембран и отпочковываются от них в виде инфекционных частиц, способных распространяться на соседние клетки, не встретившись с антителами (перемещаются по цитоплазматическим мостикам без контакта с циркулирующими антителами). В этом случае основную роль в защите играют клеточные механизмы, связанные с действием цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ),
Т-эффекторов и макрофагов.
Специфические CD4+ T-лимфоциты выполняют несколько функций при ГВИ, одной из которых является клеточная цитотоксичность. Цитотоксические CD4+-лимфоциты способны уничтожать инфицированные эпителиоциты в присутствии ИФН-g, эти клетки обнаруживаются на слизистой шейки матки и в области герпетических повреждений кожи. Кроме того, CD4+-лимфоциты играют важную роль в поддержке B-клеток и функций
CD8+-лимфоцитов. Они распознают вирусный антиген с антигенами главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex – МНС) II класса и выделяют медиаторы, активирующие макрофаги.
Наиболее важной категорией цитотоксических клеток, уничтожающих вирионы, являются ЦТЛ, несущие рецептор CD8+. Благодаря специфическим CD8+ ЦТЛ происходят HLA-зависимое прямое разрушение инфицированных клеток и индуцированная антигеном продукция цитокинов, которые способны непосредственно воздействовать на инфицированные клетки или активировать макрофаги в зоне инфекционного процесса. Их активацию вызывают продукты генов МНС I класса, вирусы и опухолеспецифические антигены. Они способны разрушить все свободные вирионы, находящиеся в кровотоке, межклеточном пространстве, инфицированные клетки, кроме клеток ганглиев периферической нервной системы, являющихся резервуаром для ВПГ. CD8+ ЦТЛ появляются уже через 1–3 сут после инфицирования, их активность достигает максимума через неделю, а затем постепенно понижается [11].
Многочисленные данные указывают на то, что ИФН являются основными цитокинами в противовирусном иммунном ответе, а также важным компонентом врожденного иммунитета, ограничивающим ГВИ. ИФН может полностью блокировать экспрессию вирусных генов в инфицированных клетках и даже регулировать фенотип дикого и мутантного типов ВПГ в условиях in vivo.
Действие ИФН-a и ИФН-b (т.е. ИФН 1-го типа) на иммунный ответ проявляется в усилении выработки некоторых цитокинов (в частности, ИЛ-1 и ИЛ-2), хотя в функциональном отношении ИФН часто выступают как их антагонисты. В достаточно высоких дозах ИФН-a и ИФН-b подавляют как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, однако в более умеренных концентрациях оказывают иммунорегуляторное действие.
ИФН-g (ИФН 2-го типа) вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию, чем ИФН 1-го типа. ИФН-g вырабатывается активированными Th1 CD4+ T-клетками, CD8+ T-клетками, а также NK-клетками. Важнейшей функцией ИФН-g является его участие в осуществлении взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих иммунного ответа. Продукция ИФН-g Thl и NK осуществляется благодаря стимуляции так называемыми ИФН-g-индуцирующими цитокинами, такими как ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a. Кроме того, ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба этих цитокина лидируют в быстрой активации моноцит-макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который участвует в быстром подавлении репликации ВПГ, как только последний реактивируется [7, 8].
Формирование противовирусного иммунитета происходит как при манифестном, так и при бессимптомном течении заболевания. При реактивации инфекции происходит повторный контакт с антигеном, в результате чего запускается описанный ранее комплексный иммунный ответ. В случае попадания в организм того же типа вируса, но с измененной антигенной структурой (новый штамм ВПГ), уже имеющийся противовирусный иммунитет активируется и блокирует вирионы факторами врожденной защиты (прежде всего интерферонами, естественными киллерами, макрофагами). Однако наработка антител, Т-специфических лимфоцитов начинается заново, только в более короткий срок – от 7 до 14 дней. Формирующийся иммунитет направлен прежде всего на нейтрализацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток.
Таким образом, формирование противовирусного ответа иммунитета при ГВИ является сложным и многокомпонентным процессом, в ходе которого может нарушаться кооперация различных звеньев, что необходимо учитывать при лечении больных. Также при лечении необходимо учитывать способность к длительному персистированию ВПГ в организме, что приводит к снижению противовирусной иммунной защиты.
Список используемой литературы
Раскрыть полный список