Выпуск: №04 2014

Ксероз кожи – основной патогенетический фактор развития атопического дерматита

Кафедра дерматовенерологии ФПК МР РУДН, Москва
Согласно современным представлениям атопический дерматит (АтД) – это генетически обусловленное, хроническое, рецидивирующее заболевание кожи, клинически проявляющееся первично возникающим зудом, воспалением, лихеноидными папулами (в младенчестве – папуловезикулами) и лихенификацией [1] и характеризующееся определенной эволютивной динамикой. Многие современные дерматологи определяют АтД как хроническое воспалительное заболевание кожи, клинически проявляющееся зудом и эритематозными высыпаниями, развивающееся на фоне ксероза, который характеризуется увеличением трансэпидермальной потери воды (TEWL). Тем самым уже в определении подчеркивается важность нарушений кожного барьера для развития данного заболевания [2].

Актуальность

Несмотря на усилия дерматологов, аллергологов и педиатров, проблема АтД остается актуальной. АтД является одним из наиболее часто встречаемых кожных заболеваний у детей грудного и младшего возраста. Более 1/3 детей до 3 лет, проживающих в крупных городах, имеют проявления АтД. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости разных аллергических заболеваний среди общей популяции в настоящее время составляет 35%, а распространенность АтД – 17–30% среди детей и 2–10% – среди взрослых [3–5].

Терминология

Впервые описал АтД в 1892 г. Эрнст Бенье (E.Besnier), сумев «объединить» разрозненные кожные болезни (детскую экзему младенцев, флексуральную экзему детей и диссеминированный нейродермит подростков и взрослых) в единое заболевание, которое меняет свою клиническую картину в зависимости от возраста пациента, и дал название новой болезни – «экземато-лихеноидная форма диатезического пруриго» [6]. Пожалуй, ни одно заболевание кожных болезней не имело такого большого количества названий, как АтД: в литературе насчитывается более 100 терминов, которыми когда-либо обозначали данную болезнь [7]. Такая терминологическая путаница является причиной диагностических ошибок, искажает статистику заболеваний, затрудняет прогноз и выбор лечения.
В настоящее время в отечественной литературе для описания данного заболевания наиболее часто используются понятия «нейродермит» и АтД. В зарубежной литературе АтД нередко относят к группе экзем, выделяя особый характер заболевания термином «атопическая экзема». Это название, с одной стороны, подчеркивает патоморфологическую и нередко клиническую общность экземы и АтД (АтД клинически имеет все признаки экзематозного поражения кожи), но, с другой – упрощает этиопатогенетический подход к заболеванию, а также не объясняет возрастную динамику заболевания и частое сочетание дерматита с бронхиальной астмой, поллинозами и т.д.

Этиопатогенез

Несмотря на то что АтД хорошо известен дерматологам уже много лет, единой концепции этиопатогенеза данного заболевания среди специалистов до сих пор не разработано. По современным представлениям АтД – наследственно обусловленное заболевание, степень клинических проявлений которого во многом зависит от воздействия факторов внешней среды. Наиболее значимыми генетически детерминированными нарушениями при данном заболевании являются изменения в иммунной системе и кожном барьере, дисфункция в работе которых является благоприятным фоном для развития АтД. Также немаловажную роль на его развитие оказывают изменения в работе нервной системы (блокада b-адренергических рецепторов, нейрокапиллярная лабильность кожи при механическом раздражении и т.д.), желудочно-кишечные расстройства (например, синдром мальабсорбции) и эндокринопатии (нарушение гипоталамо-гипофизарной регуляции и снижение синтеза адренокортикотропного гормона, дегидроэпиандростерона и т.д.), дисфункция которых также нередко обусловлена генетическими факторами [1].
Вторая группа факторов, влияющих на развитие АтД, представляет собой триггеры внешней среды: разнообразные химические вещества, неблагоприятные метеоусловия, пищевые и лекарственные раздражители, инфекционные агенты и др. Многие исследователи придерживаются «дозозависимой» концепции развития АтД, при которой если у индивидуума присутствуют многочисленные предрасполагающие мутации в генотипе, то для дебюта заболевания требуется незначительное воздействие негативных факторов, и наоборот, у людей с «благоприятной» наследственностью воздействие агрессивных факторов внешней среды должно быть чрезмерным и длительным.

Генетические факторы

Безусловно, ведущее место в этиопатогенезе АтД занимает наследственная предрасположенность к атопическим заболеваниям. «Семейный», или наследственный, характер дерматита и других атопических состояний (астма, поллиноз) давно отмечался исследователями [8, 9]. Чаще всего выявляется связь с атопическими заболеваниями по линии матери (60–70%), реже – по линии отца (около 40%). При наличии заболеваний у обоих родителей риск развития дерматита у ребенка составляет 60–80%.
Нерешенным вопросом у специалистов является спор о том, какие наследственные факторы являются главенствующими в развитии АтД: изменения в иммунной системе (гены «атопии») или структурно-функциональные изменения в строении кожного барьера (дефекты в «специфических кожных» генах). Исследователи выдвигают разнообразные гипотезы. Наиболее известными среди них являются две генетические модели: outside-in и inside-out [10].
Гипотеза inside-out поддерживает мнение, что основополагающее влияние на развитие АтД оказывают изменения в иммунной системе, а воспалительный ответ на ирританты и аллергены (при активации Th2-клеток) приводит к эпидермальной гиперплазии и дисфункции кожного барьера [11]. Установлено, что гены, ответственные за развитие атопии и бронхиальной гиперчувствительности, локализованы на 5, 6, 11, 13 и 14-й хромосомах (5q31–33, 11q13, 13q12–14 и т.д.). Данные гены определяют запрограммированный системный иммунный ответ на антиген, дисбаланс продукции интерлейкинов – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, что сопровождается повышением уровня иммуноглобулина Е (IgE) и генерализованной гиперчувствительностью [9, 12].
Ведущими иммунологическими нарушениями, выявляемыми при исследовании кожи больных АтД, являются: увеличение числа активированных Тh2-лимфоцитов и клеток Лангерганса, повышенная продукция IgE клетками и дефектный клеточно-опосредованный иммунитет.
Генетическая модель outside-in объясняет развитие АтД наследственно обусловленными дефектами рогового слоя эпидермиса (нарушением клеточной пролиферации и дифференцировки кератиноцитов), способствующего пенетрации антигенов через кожные покровы и развитию аллергического состояния. Так наиболее значимыми при данном заболевании являются повреждения по крайней мере трех групп генов [13, 14]:
а) отвечающих за комплекс эпидермальной дифференцировки (плотный кластер генов в локусе 1q21), т.е. за синтез филаггрина, инволюкрина, лорикрина и S100-белка, участвующих в терминальной дифференцировке кератиноцитов [15];
б) кодирующих эпидермальные протеазы;
в) отвечающих за синтез ингибиторов протеаз.
Данные популярные гипотезы легли в основу патогенетической классификации и послужили основой выделения двух форм АтД: «внешнего» (extrinsic) и «внутреннего» (intrinsic). Для «внешнего» (согласно outside-in-модели) характерно раннее начало; высокий уровень IgE и типичный Th2-ответ; «+» FLG-мутация, клинически проявляющаяся ксерозом кожи; среднее и тяжелое течение, а также сочетание поражения кожи с другими атопическими заболеваниями и вульгарным ихтиозом. Для «внутреннего» дерматита (inside-out-модель) характерно позднее начало; нормальный уровень IgE; «-» FLG-мутация; легкое течение; положительный пэтч-тест на металлы; не характерна сенсибилизация к белковым аллергенам; отсутствуют аллерген-специфические IgE [10]. Таким образом, можно сделать вывод, что «внешний» подтип АтД, который непосредственно ассоциирован с поврежденным кожным барьером, является «классической формой» заболевания с неблагоприятным прогнозом развития разнообразного спектра атопических заболеваний, а «внутренний» – с первично неповрежденным кожным барьером – псевдоатопическим дерматитом (или atopiformdermatitis), заболеванием с более легким течением.
Некоторые исследователи склоняются к тому, что внешний и внутренний подтипы АтД могут фактически представлять собой разные этапы эволюции одного и того же заболевания, развивающегося при различных степенях сенсибилизации организма. Ведущей же гипотезой на сегодняшний день являются представления о первостепенной роли поврежденного кожного барьера в развитии дерматита [13, 16].

Роль эпидермального барьера

Основной функцией кожи является защита организма от внешних факторов окружающей среды. Барьерные свойства кожи во многом зависят от «здоровья» поверхностного рогового слоя. Неповрежденная кожа хорошо изолирует организм от окружающего мира, что верно как для веществ, попавших на кожу снаружи, так и для тех, что находятся внутри. Целостность кожного барьера напрямую зависит от состояния эпидермального липидного барьера, филаггрина, активности протеолитических ферментов и ингибиторов протеаз.

Эпидермальный липидный барьер

В среднем роговой слой состоит из 20 слоев корнеоцитов, каждый из них составляет 30 мкм в диаметре. Роговой слой имеет сложное строение и представлен корнеоцитами, соединенными между собой корнеодесмосомами и окруженных липидами.
Размер корнеоцитов и количество слоев в роговом слое варьируют на разных участках тела. Отмечено, что данные изменения коррелируют с проницаемостью кожи. Так, например, самые мелкие корнеоциты располагаются на веках, области лба, гениталиях, а также в области лучезапястных и локтевых сгибов, где отмечаются самая высокая проницаемость кожных покровов и высокий уровень TEWL (при сравнении с кожей плеча, области спины и живота).
Липиды, окружающие роговые пластинки, формируют сложную пластинчато-гелевую структуру, представляющую собой параллельные друг другу липидные пласты (фазы), между которыми имеется тонкая прослойка воды. Для строения рогового слоя характерно чередование двух липидных фаз, расположенных на расстоянии в 6 и 13 нм. Формирование ламеллярных структур из синтезированного клетками зернистого слоя липидов происходит на границе зернистого и рогового слоев кожи при участии двух основных ферментов – фосфолипазы А2 и В-глюкоцереброзидазы, катализирующих расщепление предшественников церамидов и образование итоговой формы межклеточного липидного «цемента». Для правильного протекания данного процесса синтеза очень важна хорошая гидратация поверхностных слоев кожи и слабокислая среда (рН). Синтез этих веществ осуществляется в особых органеллах клеток зернистого слоя – ламеллярных тельцах, при разрушении которых образуются билипидные прослойки между корнеоцитами. Данная структура называется эпидермальным липидным барьером кожи и служит основным барьером проницаемости, регулирующим прохождение веществ через роговой слой [17].
Эпидермальные липиды представлены церамидами (от англ. – ceramides), холестеролом и жирными кислотами, а также фосфолипидами, гликосилкерамидами, свободными сфингоидными основаниями и сульфатом холестерола. Важнейшим компонентом липидного барьера рогового слоя являются церамиды, которые составляют до 50% от всех липидных фракций. На сегодняшний день идентифицировано 11 субклассов церамидов [18, 19].
Церамиды имеют довольно сложное химическое строение. Большинство из них представляет собой длинные цепи сфингоидного основания с количеством атомов углерода от 16 до 22, реже они представлены дигидросфингозином, фитосфингозином и 6-гидроксисфингозином. Сфингоидные основания этерифированные линолевой кислотой или a-гидроксикислотами, образуют химическую связь с белками, благодаря чему липидный барьер скрепляется с роговыми конвертами корнеоцитов. Данные химические особенности лежат в основе способности церамидов формировать компактную и плотную структуру рогового слоя. Любые воздействия, разрушающие подобные связи с участием молекул церамидов или других составляющих межклеточного «цемента», резко усиливают трансэпидермальную потерю воды и способствуют проникновению в организм потенциально вредных экзогенных субстанций. Так, дефицит церамида 1 (EOS) – основополагающий компонент межклеточного «цемента», отвечающего за сшивку корнеоцитов с липидами матрикса – является одной из главных причин многих дерматозов, в том числе и АтД [20].
К функциям церамидов относят не только удержание воды в коже, но и регуляцию темпа десквамации, а также влияние на дифференцировку и синтез филаггрина кератиноцитами. В исследованиях показано, что сфингозин способен регулировать темп обновления эпителиального пласта, препятствуя его быстрой смене без нормальной дифференцировки кератиноцитов, а также является довольно сильным антимикробным агентом, обеспечивающим защиту кожи от микроорганизмов [21].

Филаггрин

Другим важным фактором рогового слоя, контролирующим тонкий баланс между влажностью окружающей среды и глубже лежащих слоев эпидермиса, является белок филаггрин, синтезируемый клетками зернистого слоя. Основные функции филаггрина:
1. Агрегация и введение кератиновых филамент (кератина 1, 10 и других промежуточных филаментов) в цитоскелет кератиноцитов, что способствует их уплотнению и формированию ороговевших пластинок. В процессе дифференцировки клеточное ядро эпидермальных клеток распадается, сами клетки уплощаются и молекулы кератина, находящиеся в них, выравниваются, создавая пластины, соединенные внеклеточными липидами [22]. Липидно-протеиновый слой роговых клеток заменяет клеточную мембрану, формируя важный непроницаемый барьер и обеспечивает механическую целостность кожи.
2. Образование компонентов натурального увлажняющего фактора (NMF – Natural Moisturizing Factor). При протеолитическом распаде филаггрина в роговом слое образуется «микстура» из поликарбоксиловых кислот и гигроскопичных аминокислот, мочевины, лактатных соединений и ионов металлов, которые связывают и сохраняют воду в корнеоцитах. Данная вода является основной влагой пластин рогового слоя. При распаде белка-филаггрина в роговом слое образуется несколько активных соединений – глутамин, гистидин, мочевина, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза рогового слоя. Значение компонентов NMF для поддержания гомеостаза рогового слоя сложно переоценить: они обладают выраженными хумектантными свойствами, поддерживают кислотный уровень рН кожи, контролируют сцепление корнеоцитов и стимулируют эпидермальную дифференцировку; увеличивают синтез липидов кератиноцитами, повышая активность ферментов сфинголипидного метаболизма (таких как палмитолтрансфераза, холестеролсинтетаза, сфингомиелиназа и др.) [23, 24].
Список используемой литературы
Раскрыть полный список