Выпуск: №01 2017

Опыт комплексной фармакотерапии псориаза: сочетание метотрексата с процедурами плазмафереза в одном протоколе

1Клиника им. В.Г.Короленко – филиал ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы. 111538, Россия, Москва, ул. Косинская, д. 3, 2ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН. 119991, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 38а, корп. 1
В статье приводятся данные о лечении псориаза с включением процедур плазмафереза и инъекций препарата метотрексат. Показаны результаты сочетанного применения данных методов в терапии псориаза умеренной и тяжелой степени. Проведенное исследование показало, что данная методика лечения позволяет снизить дозировку метотрексата при сохранении его терапевтической эффективности, а также продлить ремиссию заболевания. 
Ключевые слова: псориаз, плазмаферез, метотрексат.
marykor@bk.ru
Для цитирования: Мельниченко О.О., Качанова Н.В., Васильева А.Ю. и др. Опыт комплексной фармакотерапии псориаза: сочетание метотрексата с процедурами плазмафереза в одном протоколе. Consilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2017; 1: 10–13.



Experience of complex pharmacotherapy of psoriasis: 
combination of methotrexate with plasmapheresis



O.O.Melnichenko1, N.V.Kachanova1, A.Yu.Vasileva1, E.N.Malyarenko1, I.M.Korsunskaya*2
1V.G.Korolenko Hospital – branch of Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenerology and Cosmetology of the Department of Health of Moscow. 111538, Russian Federation, Moscow, ul. Kosinskaya, d. 3;
2Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology. 119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 38a

The article presents data on the treatment of psoriasis including treatments of plasmapheresis and injection of the methotrexate. Showing results combined use of these methods in the treatment of psoriasis. The study showed that this method of treatment allows to reduce the dosage of methotrexate and prolong remission disease.
Key words: psoriasis, plasmapheresis, methotrexate.
*marykor@bk.ru
For citation: Melnichenko O.O., Kachanova N.V., Vasileva A.Yu. et al. Experience of complex pharmacotherapy of psoriasis: combination of methotre-xate with plasmapheresis. Consilium Medicum. Dermatology (Suppl.). 2017; 1: 10–13.




Псориаз – это системное хроническое воспалительное заболевание со спектром клинических проявлений, являющихся результатом сложного взаимодействия генетических, средовых и иммунологических факторов [1]. Распространенность псориаза на земном шаре, согласно данным новейших исследований, колеблется у взрослых от 0,51 до 11,43%, у детей – от 0 до 1,37% [2], и эти цифры продолжают расти [3]. Псориаз на коже в 5,4–7% до 30–40% случаев сочетается с поражением суставов [4]. Нередко имеет место сочетание с другими коморбидными состояниями, а именно: сердечно-сосудистыми заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника, метаболическим синдромом (гипергликемия, ожирение, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность), депрессией, неалкогольной жировой болезнью печени, злокачественными новообразованиями [5]. В последнее время появилось большое количество исследований, изучающих молекулярно-генетические нарушения, лежащие в основе развития псориаза, атеросклероза и болезни Крона, которые подтверждают взаимосвязь между этими заболеваниями [6–10]. 
На данный момент псориаз рассматривают как хроническое аутоиммунное воспаление кожи, в которое вовлечено большое количество провоспалительных цитокинов. В проявлении патологии задействованы большие группы взаимодействующих генов, экспрессия которых сильно изменяется в зависимости от степени поражения [11–13]. 
Говоря о методах лечения псориаза, следует учитывать, что терапия должна быть направлена не только на купирование настоящего обострения, но и на удлинение ремиссии заболевания, а также на предупреждение развития коморбидных расстройств. 
Необходимо оценивать общее состояние пациента, наличие соматической патологии; при наличии коморбидных состояний требуется дополнительное назначение соответствующего лечения. Сопутствующие заболевания, а также изменения, выявленные при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании, нередко ограничивают врача-дерматолога в выборе терапии. Несмотря на наличие множества препаратов и методик лечения, поиск новых схем и методов терапии псориаза остается актуальной задачей и сегодня. 
Выбор тактики ведения больного псориазом определяется степенью тяжести заболевания. На сегодняшний день имеется несколько шкал, позволяющих оценить степень и тяжесть псориатического процесса на коже, поражение ногтевых пластин, суставов, влияние болезни на качество жизни и др. Традиционно считается, что при легкой степени тяжести псориаза следует ограничиваться топическими лекарственными средствами, в то время как при тяжелом псориазе показана системная терапия. 
В последнее время высокую терапевтическую эффективность также показал новый метод лечения низкоинтенсивным лазерным излучением инфракрасного диапазона [14–17].
Выбор топического препарата зависит от стадии заболевания. Так, в прогрессирующую стадию псориаза назначаются кератопластические и противовоспалительные лекарственные средства, в стационарную и регрессирующую – кератолитические мази или жирные пасты [18].
Назначение системной терапии определяется формой псориаза, распространенностью и тяжестью патологического процесса на коже, анамнезом заболевания, а также наличием соматических расстройств.
В нашей стране в комплексном лечении псориаза назначают дезинтоксикационные средства (регуляторы водно-электролитного баланса, заменители плазмы), гипосенсибилизирующие препараты, гепатопротекторы, седативные, при наличии интенсивного зуда – антигистаминные лекарственные средства. При тяжелых и/или распространенных формах псориаза показаны метотрексат, системные ретиноиды, циклоспорин, биологические препараты (моноклональные антитела), ПУВА-терапия [19]. 
В комплексной терапии больных псориазом, имеющих признаки поражения гепатобилиарной системы, используются лекарственные препараты с гепатопротективным действием, такие как глицирризиновая кислота [20].
Метотрексат является «золотым стандартом» в терапии псориаза, а также широко применяется в лечении псориатического артрита. Препарат относится к группе антиметаболитов, обладает цитостатическим, противоопухолевым, иммунодепрессивным действием. Подавление синтеза и репарации ДНК и клеточного митоза кератиноцитов и активированных Т-клеток рассматривается как один из основных механизмов действия данного препарата при псориазе [21]. Существенным ограничением в назначении метотрексата является его гепатотоксичность. Хроническая гепатотоксичность развивается после длительного – более 2 лет – применения препарата или достижения общей кумулятивной дозы более 1,5 г. Также сужают возможности применения метотрексата анемия, иммунодефицитные состояния, инфекционные заболевания, печеночная и почечная недостаточность и др. Препарат может назначаться внутрь или внутримышечно. Еженедельная доза при псориазе должна составлять 15 мг, максимальная еженедельная доза – 30 мг. Перед началом лечения препарат должен быть назначен в тестовой дозе 2,5–5 мг для определения эффективности и безопасности применения у данного пациента. Возможно комбинированное назначение низких доз метотрексата с узкополосной средневолновой фототерапией, а также с биологическими агентами и глюкокортикостероидами – использование небольших дозировок снижает риск развития побочных реакций и токсичности при сохранении высокой терапевтической эффективности лечения [22]. 
За рубежом в комплексной терапии псориаза, а также ряда других дерматозов широко используется мембранный плазмаферез [23], являющийся одним из методов эфферентной терапии (от лат. efferens – удаление), направленной на выведение из организма разных патологических продуктов. Термин «плазмаферез» был предложен J.Abel еще в 1914 г. С течением времени плазмаферез внедрялся в разные отрасли медицины: использовался для получения донорской плазмы, удаления патологических клеток и токсинов из крови, уменьшения патологического пула клеток крови, лечения больных с макроглобулинемией Вальденстрема и ревматоидным артритом и т.д. [24]. На сегодняшний день данный метод применяется более чем при 100 разных заболеваниях и синдромах. Плазмаферез используется в акушерстве и гинекологии, гематологии, хирургии, пульмонологии, кардиологии, нефрологии, неврологии, наркологии, психиатрии, дерматологии, реаниматологии, педиатрии, онкологии и некоторых других областях медицины. 
Терапевтическая значимость данного метода состоит в удалении из кровотока иммунных комплексов, метаболитов, экзогенных токсинов за счет использования половолоконных и плоских фильтров, размер отверстий которых составляет 0,2–0,77 мкм, что позволяет задерживать описанные соединения, однако не препятствует свободному движению плазмы.
Плазмаферез показан пациентам с псориатической эритродермией, а также больным с экссудативной формой заболевания; имеются данные об эффективности данного метода в качестве дополнительного лечения при псориатическом артрите [25, 26]. При псориазе курс лечения состоит из 7–10 процедур с интервалом 1–2 дня с удалением по 800–1000 мл плазмы за одну процедуру. После первой процедуры плазмафереза уровень циркулирующих иммунных комплексов в крови возрастает (феномен рикошета), что свидетельствует о перемещении их из тканей в кровяное русло, в связи с чем возможно обострение патологического процесса [27]. Последующие процедуры сопровождаются ускоренным разрешением высыпаний на коже. Критериями эффективности лечения являются клинический регресс высыпаний, элиминация из крови циркулирующих иммунных комплексов, увеличение количества Т-лимфоцитов, стимуляция фагоцитирующей активности нейтрофилов.
Цель – изучить терапевтические возможности комбинированного применения процедур плазмафереза и инъекций метотрексата в одном протоколе лечения, а также отдаленные эффекты данной методики. 

Материалы и методы

В филиале «Клиника им. В.Г.Короленко» ГБУЗ МНПЦДК в период с 2013 по 2016 г. в комплексной терапии больных псориазом было использовано сочетанное применение процедур плазмафереза и инъекций препарата метотрексат. Под нашим наблюдением находились 48 пациентов с диагнозами «распространенный вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия», «распространенный псориаз, экссудативная форма, прогрессирующая стадия», в том числе 21 женщина и 27 мужчин. Возраст пациентов варьировал от 18 до 64 лет. Ремиссия заболевания, согласно данным анамнеза, длилась от 3 до 12 мес. Степень тяжести псориаза была умеренной и тяжелой, индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) составлял в среднем 23,7±3,2 балла.
Процедуры плазмафереза проводились в кабинете трансфузиологии филиала ГБУЗ МНПЦДК «Клиника им. В.Г.Короленко» врачом-трансфузиологом с использованием аппарата «Гемос-ПФ». Перед первым сеансом плазмафереза у всех больных проводилось исследование основных показателей свертывающей системы крови. Перед процедурой врач проводил осмотр больного, измерение температуры тела, артериального давления, оценку общего состояния пациента, расчет объема циркулирующей плазмы. Пациент размещался в оборудованном кресле, производилась катетеризация локтевой вены. Для предотвращения тромбообразования и отложения агрегатов тромбоцитов в экстракорпоральной циркуляции и местах сосудистых доступов проводилась стабилизация крови. Для этого использовалось сочетанное применение цитратного раствора в дозе 70–150 мл и/или гепарина в дозе 7,5–12,5 тыс. Ед. 
За одну процедуру проводилось удаление 300–800 мл объема циркулирующей плазмы. Замещение удаленной плазмы проводилось изотоническим раствором натрия хлорида в соответствующем объеме. Процедура занимала в среднем около 1,5–3 ч. По окончании сеанса плазмафереза проводились повторное измерение параметров пульса, артериального давления, оценка общего состояния пациента. Курс лечения состоял из 3–4 процедур, которые выполнялись с интервалом 7 дней. В ходе курса мембранного плазмафереза удалялось 1–1,5 объема циркулирующей плазмы.
В день проведения плазмафереза (непосредственно после процедуры) или на следующий день после осуществлялись внутримышечные инъекции препарата метотрексат в дозировке 10–15 мг под строгим контролем показателей клинического, биохимического анализов крови. Данные инъекции выполнялись также с интервалом 7 дней. 
До лечения, в процессе и по окончании терапии для оценки ее эффективности проводились визуальный контроль за регрессом высыпаний, расчет индекса PASI, а также оценка показателей клинического, биохимического анализов крови. 

Результаты

Следует отметить, что все пациенты хорошо переносили лечение. Первые признаки регресса высыпаний, заключающиеся в снижении интенсивности воспалительных проявлений, отмечались уже через 3–4 дня после первого цикла процедур «плазмаферез + мето-трексат». После второго цикла процедур мы наблюдали выраженный регресс высыпаний, а именно: отмечалось уменьшение инфильтрации папул и бляшек, цвет высыпаний становился менее насыщенным, шелушение – менее интенсивным. Показатели клинического, биохимического анализов крови, несмотря на цитотоксическое, гепатотоксическое действие метотрексата, оставались в пределах границ нормы. Клинически к моменту выписки большинство высыпаний регрессировали до поствоспалительных пятен вторичной гиперпигментации. Индекс PASI к моменту выписки составил 4,8±1,3 балла. Срок госпитализации составил от 16 до 21 дня.
У 22 пациентов был проведен мониторинг отдаленных результатов. Повторные визиты назначались через 6, 12 и 18 мес после выписки. Большинство больных отметили удлинение ремиссии заболевания. Так, у 13 пациентов обострение заболевания возникло через 12–18 мес после окончания лечения, причем 7 из них отметили роль триггерных факторов в инициации рецидива, а именно – стресса и употребления спиртного. У 9 пациентов ремиссия продлилась более 18 мес. Таким образом, если до лечения ремиссия у группы больных продолжалась 3–12 мес, то после выписки межрецидивный период продлился до 12 мес и более. 

Выводы

Полученные в результате исследования данные свидетельствуют о том, что сочетанное применение плазмафереза и метотрексата позволяет добиться полного регресса клинических проявлений псориаза, а также продлить ремиссию заболевания. Следует отметить, что благодаря сочетанному применению данных методов лечения достигаются снижение еженедельной и курсовой дозировки метотрексата и, соответственно, нивелирование его побочных эффектов. Таким образом, данная методика может быть рекомендована в рутинной практике врача-дерматолога для лечения псориаза умеренной и тяжелой степени. 

Сведения об авторАХ

Мельниченко Ольга Олеговна –  зав. отд-нием Клиники им. В.Г.Короленко – филиала ГБУЗ МНПЦДК
Качанова Наталия Владимировна – врач, Клиника им. В.Г.Короленко – филиал ГБУЗ МНПЦДК
Васильева Алла Юрьевна – врач, Клиника им. В.Г.Короленко – филиал ГБУЗ МНПЦДК
Маляренко Евгений Николаевич – зам. глав. врача Клиники им. В.Г.Короленко – филиала ГБУЗ МНПЦДК
Корсунская Ирина Марковна –  д-р. мед. наук, проф., зав. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН ЦТП ФХФ. E-mail: marykor@bk.ru
Список используемой литературы
Раскрыть полный список