Выпуск: №01 2017

Циклопирокс: клинический опыт и современные тенденции в топической терапии онихомикоза

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ. 121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1а
В обзорной статье представлены новые данные, посвященные эффективности циклопирокса (Батрафен) при лечении поверхностных микозов в разных возрастных группах. На примере лекарственной формы лака для ногтей обозначены критерии подбора топического антимикотика при онихомикозе с учетом физико-химических особенностей действующего вещества. Препарат характеризуется уникальным противогрибковым, антимикробным и противовоспалительным механизмом действия, отличным от других групп антимикотиков. Широкий спектр противогрибкового действия циклопирокса подтверждается доказанным in vitro отсутствием резистентности.
Ключевые слова: поверхностные микозы, онихомикоз, наружная терапия, циклопирокс (Батрафен), клинические исследования.
kasprof@bk.ru
Для цитирования: Касихина Е.И. Циклопирокс: клинический опыт и современные тенденции в топической терапии онихомикоза. Consilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2017; 1: 16–20.



Cyclopirox: clinical experience and current trends in the topical treatment of onychomycosis



E.I.Kasihina*
Central State Medical Academy оf Administration of the President of the Russian Federation. 121359, Russian Federation, Moscow, ul. Marshala Timoshenko, d. 19, str. 1a

In a review article presents new data on the effectiveness of ciclopirox (Batrafen) in the treatment of superficial fungal infections in different age groups. For example, a varnish formulation for nail designated selection criteria topical antimycotics for onychomycosis based on physico-chemical characteristics of the active substance. The drug has a unique anti-fungal, anti-microbial and anti-inflammatory mechanism of action distinct from other groups of antifungals. A wide range of antifungal activity ciclopirox confirmed lack proven in vitro resistance.
Key words: superficial fungal infections, onychomycosis, external therapy, ciclopirox (Batrafen), clinical trials.
*kasprof@bk.ru
For citation: Kasihina E.I. Cyclopirox: clinical experience and current trends in the topical treatment of onychomycosis. Consilium Medicum. Dermatology (Suppl.). 2017; 1: 16–20.



Лечение онихомикоза сегодня остается нерешенной задачей, несмотря на большое количество антимикотиков, используемых в дерматологической практике. Об этом красноречиво свидетельствуют данные о распространенности онихомикоза среди взрослого населения мира: 13,8% инфицированных в Северной Америке [1], 23% – в Европе [2] и приблизительно 10% – в Японии [3]. Считается, что дерматофитные грибки могут быть выделены с поверхности кожи стоп приблизительно у 70% населения [2].
В России рынок топических антимикотиков весьма разнообразен и представлен аллиламинами (нафтифин, тербинафин), имидазолами (более 10 международных непатентованных наименований), циклопироксом и морфолинами, при этом отсутствуют четкие рекомендации эффективного «адресного» топического применения препарата (для лечения онихомикоза, гладкой кожи туловища, «стопы атлета» и т.д.). Общеизвестно, что для терапии онихомикоза предпочтительным является использование системных противогрибковых препаратов, таких как тербинафин и итраконазол. Тем не менее их использование ограничено из-за гепатотоксичности и межлекарственных взаимодействий (наиболее актуально для итраконазола), которые представляют собой проблему комплаентности и безопасности, особенно у пожилых пациентов. Следовательно, для пациентов, проходящих лечение пероральными препаратами тербинафина и итраконазола, требуется рутинное исследование показателей печени.
Использование топических антимикотиков редко вызывает неблагоприятные системные эффекты, но для достижения локализованного положительного эффекта требуется строгое и достаточно длительное соблюдение правил наружного лечения [4]. Существуют и другие причины, влияющие на эффективность наружного противогрибкового лечения онихомикоза. Практика показывает, что наиболее распространенной формой поражения ногтя является дистально-латеральный подногтевой онихомикоз, вызываемый грибом рода Trichophyton rubrum, который внедряется в ногтевое ложе под ногтевой пластиной. Следовательно, чтобы быть эффективными, наружные противогрибковые препараты должны свободно проникать через ногтевую пластину к ногтевому ложу.
Уникальные свойства ногтя, в частности толщина и относительно компактная конструкция, делают его барьером для проникновения наружных средств. Кроме того, белок кератин обладает свойством снижать эффективность препарата путем связывания липофильных и гидрофильных средств, уменьшая градиент концентрации и ограничивая их проникновение в более глубокие ткани ногтя [4]. Известно, что ногтевая пластина и ногтевое ложе состоят примерно на 80–90% из белка кератина. В научных исследованиях in vitro эффективность противогрибковых препаратов в отношении дерматофитов оценивается в средах, содержащих всего 5% кератина [5, 6]. Практическая рекомендация по максимальному удалению гиперкератоза при лечении онихомикоза становится в этой связи особенно актуальной, если пациенту по ряду объективных причин противопоказана системная терапия. Таким образом, специалисту при назначении наружного противогрибкового препарата для достижения терапевтически эффективной концентрации непосредственно в ногтевом ложе, где преимущественно сосредоточены дерматофиты, необходимо учитывать не только этиологию заболевания, форму поражения ногтя и выраженность гиперкератоза, но и лекарственную форму антимикотика с определенными физико-химическими свойствами.
В настоящий момент в мире число одобренных «анти-онихомикотических» препаратов заметно меньше, чем антимикотиков, рекомендуемых для лечения «стопы атлета». Для наружной терапии онихомикоза используются 5% лак для ногтей аморолфин (не одобрен в Северной Америке) и 8% лак для ногтей циклопирокс (широко используется в Европе и Северной Америке), 10% раствор эфинаконазола (недавно одобрен в Северной Америке, Канаде и Японии), 5% раствор таваборола (одобрен в Северной Америке), 5% раствор луликоназола (применяется в Европе и Японии с апреля 2016 г.) и 10% раствор тербинафина (в Российской Федерации не зарегистрирован). Становится очевидным, что идеальными лекарственными формами для лечения онихомикоза являются лаки и растворы.
В таблице приведены физическо-химические показатели препаратов, используемых в мире для лечения онихомикоза, – липофильность и молекулярная масса. Липофильность (буквально – сродство к жирам) – свойство вещества, означающее его химическое сродство к органическим веществам, является, по сути, синонимом гидрофобности. Оценка ее необходима для определения способности вещества преодолевать клеточные мембраны. При расчете липофильности препаратов использовался Hansch–Leo method (ClogP) или коэффициент разделения октанол/вода [7].
рис 4-т1.jpg
Несложно заметить, что перечисленные в таблице препараты объединяет низкая молекулярная масса (менее 500), позволяющая средствам проникать трансэпидермально, но в связи с данным обстоятельством все они имеют определенные возрастные ограничения, известные практикующему специалисту.
При интерпретации показателей липофильности видно, что циклопирокс и эфинаконазол (efinaconazole) имеют более низкую ClogP (2,03 и 2,15 соответственно), чем аморолфин и тербинафин (6,44 и 5,96). В своем исследовании S.Hansen и соавт. в 2011 г. сообщали о прямой зависимости между способностью препаратов связываться с кератином (аффинностью к кератину) и показателем СlogP [8]. Чем ниже сродство кератина препарату (а это результат низкой липофильности), тем выше концентрация свободного лекарственного средства и его градиента концентрации в ногте, что приводит к проникновению в более глубокие слои и ногтевое ложе. Кроме того, проникнув в ноготь, антимикотик должен сохранить свою противогрибковую активность (минимальную ингибирующую концентрацию) в ногтевом ложе. В практике многие противогрибковые агенты (лекарственная форма крем, мазь) инактивируются в ногтевом ложе благодаря высокой липофильности и высокой аффинности к кератину [9, 10].
Высокий показатель ClogP, характерный для аморолфина и тербинафина, отражается на особенностях фармакокинетики препаратов: скорости проникновения и медленном накоплении в структурах ногтя, а также в волосяных фолликулах и волосах (при системном применении тербинафина). Несмотря на то, что аморолфин является эффективным противогрибковым средством в исследованиях in vitro [11], препарат показал плохое проникновение в ногтевую пластину как в модели in vitro, так и в естественных условиях при исследовании у здоровых добровольцев [12], чем можно объяснить высокий процент отказа от лечения в одном из рандомизированных контролируемых исследований [13].
Аналогичное исследование сравнительной противогрибковой активности в модели инфицированного T. rubrum ногтя in vitro провели немецкие ученые (A.Täuber и соавт.) в 2014 г. В нем 1% крем циклопирокс показал большую эффективность, чем 1% крем тербинафин [14].
Таким образом, чтобы достичь положительного клинического результата при онихомикозе, противогрибковый препарат должен иметь благоприятный физико-химический профиль: низкое сродство к кератину в сочетании с низкой молекулярной массой для поддержания необходимой минимальной ингибирующей концентрации в ногтевом ложе, что уже обязательно учитывается в разработке новых топических антимикотиков.
В настоящее время в нашей стране используются два топических соединения в виде лекарственной формы лака для ногтей, обеспечивающей возможность доставки лекарства в ногтевую пластину, – аморолфин и циклопирокс [15].
Циклопирокс на современном мировом фармацевтическом рынке доступен в виде двух поколений лаков для ногтей. I поколение представлено не растворимым в воде лаком для ногтей (базовая основа включает в себя моноэфир смолы в качестве пленкообразующего агента), что делает его идеальным для профилактики реинфекции. II поколение – 8% гидролак для ногтей циклопирокс (P-3051), созданный на основе растворимого в воде полусинтетического биополимера гидроксипропилхитозана (пленкообразующий аминополисахарид), применяется в Европе с 2009 г. [16]. Циклопирокс начинает проникать в ногтевую пластинку в течение первых часов с момента аппликации лака, но эффективная концентрация антимикотика в ногтевых пластинах на руках достигается после 7 дней лечения, а в ногтевых пластинах пальцев стоп – после 14 дней лечения. Для проникновения циклопирокса в ногтевое ложе может потребоваться от 14 до 30 дней. Циклопирокс накапливается в ногтях пальцев стоп в 4 раза больше, чем в ногтях пальцев кистей рук. Препарат длительно депонируется в месте инфекции. Эффективная концентрация циклопирокса сохраняется в течение 7–14 дней после прекращения лечения. Монотерапия лаком является альтернативным методом лечения онихомикоза у лиц пожилого возраста, больных, имеющих тяжелые сопутствующие заболевания, при которых противопоказано применение системных препаратов, а также с сосудистой патологией (например, с периферической ангиопатией). Это связано со способностью циклопирокса модулировать деятельность ряда ферментов и сигнальных путей, связанных с активностью гипоксия-индуцируемого фактора 1a, фактора роста эндотелия сосудов, сосудистого эндотелиального фактора роста рецептора-3, внеклеточной регулируемой протеинкиназы, снижающейся при возрастзависимых дефектах сердечно-сосудистой системы [17]. Показанием к местной терапии циклопироксом является также устойчивость гриба ко всем системным антимикотикам.
Циклопирокс (Батрафен, Лопрокс, Пенлак и Стипрокс) является современным фунгицидным средством, принадлежащим к химическому классу гидроксипиридинонов (пиримидинов), и не имеет отношения к азолам или любому другому классу противогрибковых средств. Его антимикотический профиль направлен на основных возбудителей онихомикозов, как дерматофитов (T. rubrum, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes), так и недерматофитов (дрожжеподобных и мицелиальных грибов, плесеней). Циклопирокс также активен в отношении некоторых устойчивых к азолам видов Candida spp. (C. glabrata и C. krusei), некоторых штаммов грамположительных (включая резистентные штаммы Sta-phylococcus aureus) и большинства штаммов грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Gardnerella vaginalis), действует бактериостатически. Циклопирокс подавляет развитие микоплазм и трихомонад [18].
Первые клинические испытания циклопирокса были проведены в 1980-х годах и до сих пор продолжаются из-за неординарности антимикотика. Механизм действия циклопирокса отличается от других местных противогрибковых препаратов, которые, как правило, действуют посредством ингибирования эргостерола и метаболизируются с помощью цитохрома Р450. Высокое сродство циклопирокса к 3-валентным катионам металлов (Fe3+ и Al3+) приводит к торможению металлосодержащих зависимых ферментов (каталаз и пероксидаз), которые ответственны за внутриклеточную деградацию токсичных перекисей в клетке гриба. Множественные биохимические исследования подтвердили изменение экспрессии генов железа, что в конечном результате ограничивает поступление железа в клетку гриба, приводя к ингибированию ее роста и резкому усилению чувствительности к оксидативному стрессу. По-видимому, этот механизм является основным фактором, определяющим в том числе антимикробную активность циклопирокса [19].
В исследовании, проведенном S.Leem и соавт., для дальнейшего выяснения механизма циклопирокса in vitro были использованы мутирующиеся штаммы Saccharomyces cerevisiae. Результаты интерпретации эффектов как лекарственной терапии, так и мутаций дрожжеподобных грибов позволили предположить, что циклопирокс может оказывать свое действие, нарушая восстановление ДНК, деление клеток сигналов и структур (митотических веретен), а также влиять на процесс внутриклеточного транспорта путем блокировки Na+-K+-анденозинтрифосфатазы [20, 21].
Слабый противовоспалительный эффект циклопирокса подтвержден in vitro (при использовании биохимических и фармакологических моделей), а также некоторыми клиническими исследованиями. Циклопирокс ингибирует транспорт некоторых аминокислот в клетку гриба, например лейцина, что приводит к потере ионов калия и торможению процессов с участием арахидоновой кислоты, в конечном итоге нарушая синтез простагландинов и лейкотриенов в полинуклеарных нейтрофилах [18, 22]. Увеличение в очаге активных форм кислорода при применении циклопирокса является вероятным патогенетическим механизмом как противовоспалительного эффекта, так и антифунгального действия [23].
Недавние исследования показали, что циклопирокс индуцирует гибель раковых клеток при некоторых опухолях: клеток первичной острой миелоидной лейкемии, клеток MDA-MB231 рака молочной железы и клеток Rh30 рабдомиосаркомы. Тем не менее изучение механизма, с помощью которого циклопирокс индуцирует гибель раковых клеток, только начинается. Предполагается, что противоопухолевая активность при гематологических злокачественных новообразованиях реализуется через способность циклопирокса действовать как внутриклеточный хелат железа и ингибитор железозависимого фермента рибонуклеотидредуктазы [24]. Для практических специалистов-дерматологов важно, что в ситуации, требующей лечения онихомикоза у пациентов с онкопатологией, препаратом выбора может служить лак циклопирокс.
Уникальный и многоуровневый механизм противогрибкового действия циклопирокса обеспечивает очень низкий потенциал развития резистентности у патогенных дерматофитов и дрожжевых грибов [25]. Интересно, что в исследовании E.Ghelardi и соавт. (2014 г.) только к циклопироксу отсутствовала резистентность среди мутирующих штаммов T. rubrum [26]. Было высказано предположение, что T. rubrum не имеет никаких биохимических или молекулярных возможностей для выработки устойчивости к этому соединению, даже после длительной экспозиции субингибирующих концентраций лекарственного средства в процессе роста нескольких поколений гриба. Сведения об отсутствии толерантности или устойчивости к циклопироксу при испытаниях этого препарата в отношении Candida аlbicans ранее были опубликованы M.Niewerth и соавт. [25]. Таким образом, использование циклопирокса в местной терапии микозов дерматофитной и недерматофитной этиологии может способствовать уменьшению частоты рецидивов в случае контаминации лекарственно-устойчивыми штаммами.
Для терапии поверхностных микозов у детей, особенно раннего возраста, традиционно предпочтение отдается наружной терапии как наиболее безопасной. Выбор топических антимикотиков широк, но врач нередко сталкивается с отсутствием в инструкции к препарату информации, касающейся возрастных ограничений, или с формулировкой «безопасность и эффективность применения у детей не определены». Так, у детей не рекомендуется применение крема сертоконазол, лака аморолфин, поскольку данные о результатах применения в РФ этих препаратов в данной возрастной группе отсутствуют (это не относится к зарубежной практике).
В нашей стране применение лака для ногтей, содержащего 8% циклопирокс, рекомендуется с 10 лет. Использование лаков у детей младше указанного возраста желательно только по строгим показаниям (лекарственные взаимодействия препарата неизвестны). В американской литературе описаны клинические случаи успешного использования циклопирокса в лечении белого поверхностного онихомикоза у детей в возрасте 7 и 9 лет [27]. Положительный опыт использования циклопирокса в детской практике опубликован также бразильскими дерматологами [28]. Интересно проспективное двойное слепое рандомизированное исследование, выполненное S.Friedlander и соавт. (2013 г.), в котором проводилось изучение эффективности монотерапии онихомикоза лаком циклопирокс. В исследовании принимали участие 40 детей в возрасте от 2 до 16 лет. Лак наносился ежедневно в течение 32 нед. В конце исследования у 77% наступило микологическое и у 71% – клиническое выздоровление. В контрольной группе показатель излеченности составил 22%. Через год у 92% детей состояние ногтевых пластин было стабильным [29].

Заключение

Циклопирокс – топический антимикотик с 40-летним опытом клинического применения – может быть интересен специалисту новыми возможностями, которые были открыты в процессе клинических исследований в последние 10 лет. Являясь представителем класса гидроксипиридонов, препарат отличается от других антимикотиков уникальным механизмом противогрибкового действия, результатом чего является низкий процент развития противомикробной резистентности. Терапевтическая эффективность циклопирокса при поверхностных микозах доказана в более чем в 40 рандомизированных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Особенности проникновения антимикотика в ногтевую пластину и результаты клинических исследований, приведенных в этом обзоре, демонстрируют, что лак циклопирокс даже в отсутствие в составе вспомогательных средств может быть клинически высокоэффективным в лечении онихомикоза.

Сведения об авторе

Касихина Елена Игоревна – канд. мед. наук, доц. каф. дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО ЦГМА. E-mail: kasprof@bk.ru
Список используемой литературы
Раскрыть полный список