Выпуск: №02 2017

Современный взгляд на проблему антибиотикорезистентности и ее преодоление в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний кожи

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
В статье рассмотрены основные механизмы развития антибиотикорезистентности. Акцентируется внимание на применении наружных антимикробных препаратов. Приводятся доказательные клинические и микробиологические исследования активности и безопасности применения топических антибиотиков бацитрацин + неомицин, фузидиевой кислоты и мупироцина в дерматологии, косметологии и хирургии.
Ключевые слова: антибиотики, антибиотикорезистентность, инфекции кожи и мягких тканей, наружные антибактериальные препараты, бацитрацин + неомицин, фузидиевая кислота и мупироцин.
Для цитирования: Белоусова Т.А., Каиль-Горячкина М.В. Современный взгляд на проблему антибиотикорезистентности и ее преодоление в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний кожи. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 2: 19–23.



Modern view on the problem of antibiotic resistance and overcome  it in therapy of infectious-inflammatory diseases of the skin



T.A.Belousova*, M.V.Kail-Goriachkina
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
*belka-1147@mail.ru

The article describes the main mechanisms of development of antibiotic resistance. Focuses on the external application of antimicrobial agents. Provides evidence-based clinical and microbiological study of the activity and safety of topical antibiotics bacitracin + neomycin, fusidic acid and mupirocin in dermatology, cosmetology and surgery.
Key words: antibiotics, antimicrobial resistance, infections of skin and soft tissues, antibacterial drugs, bacitracin + neomycin, fusidic acid and mupirocin.
For citation: Belousova T.A., Kail-Goriachkina M.V. Modern view on the problem of antibiotic resistance and overcome it in therapy of infectious-inflammatory diseases of the skin. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 2: 19–23.



Бактериальные инфекции кожи, вызывающие ее гнойное воспаление, были выделены в группу инфекционных дерматозов французским ученым H.Leloir в 1891 г. под названием пиодермиты (от греч. pyon – гной, derma – кожа). За рубежом пиодермии обычно относят к обширной группе инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), представляющей достаточно многочисленную и разнородную по клинической картине группу нозологий, которые приводят к поражениям кожи и подлежащих тканей различной глубины, распространенности и степени тяжести. Общим признаком, характерным для всех этих заболеваний, является наличие локального гнойного воспаления, при тяжелом течении сопровождающееся развитием системной воспалительной реакции. В экономически развитых странах на их долю приходится до 1/3 всех инфекционных заболеваний. В детской дерматологической практике данная патология относится к числу наиболее частых и составляет от 30 до 50% всех случаев обращений к врачу. Среди пациентов амбулаторной хирургической практики пациенты с ИКМТ составляют до 38%. Основными возбудителями ИКМТ по результатам недавно проведенных исследований являются грамположительные кокки (93,9% выделенных микроорганизмов), в первую очередь Staphylococcus aureus (82,5%) [1, 2].
Первой линией терапии бактериальных ИКМТ является назначение этиотропных антибактериальных препаратов, что позволяет предупредить развитие осложнений, способствует более раннему исчезновению клинических симптомов заболевания и восстановлению качества жизни пациентов, а также предотвращает распространение патогенных микроорганизмов в популяции и инфицирование новых пациентов.
При поверхностных нераспространенных поражениях лечение ИКМТ может быть ограничено применением наружных препаратов, при глубоких и распространенных процессах – назначением системных антибиотиков.
В общем объеме выпускаемых в мире лекарственных средств на долю антибиотиков приходится более 30% с варьированием в структуре потребления в зависимости от специфики регионов от 15 до 40%. Они применяются практически у всех хирургических больных, включая детей, 80–90% урологических больных, 50–70% пациентов терапевтических клиник, включая педиатрические. Анализ данных о продажах в розничных и больничных аптеках, взятых из системы анализа медицинских данных MIDAS компании IMS Health, показал, что потребление стандартных единиц антибиотиков в 71 стране за период с 2000 по 2010 г. выросло на 36% (с 54 083 964 813 до 73 620 748 816 стандартных единиц), причем 76% этого роста пришлось на Бразилию, Россию, Индию, Китай и ЮАР. Это свитедельствует о значительном увеличении использования антибиотиков в первом десятилетии XXI в. Повсеместное использование антибиотиков во всем мире и не всегда рациональное их применение активно способствует возникновению устойчивости микрофлоры к этим препаратам и широкому распространению множественно устойчивых и панрезистентных штаммов микроорганизмов, что значительно снижает эффективность антибактериальной терапии. Отсутствие доступа к квалифицированной медицинской помощи или нехватка у пациента денег для прохождения полного курса обследования приводит к необоснованным назначениям антибиотиков в условиях амбулаторной практики [3, 4].
Развитие антибиотикорезистентности микроорганизмов обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Выработанные в ходе эволюции биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам на сегодняшний день достаточно хорошо известны. К ним относятся модификация мишени действия антибиотика, инактивация самого антибиотика, уменьшение проницаемости внешних структур бактериальных клеток, формирование новых метаболических путей и активное выведение антибиотика из бактериальной клетки. Различным бактериям свойственны свои механизмы развития резистентности. Наиболее клинически важным механизмом развития бактериальной резистентности стафилококков является биосинтез бактериальной клеткой энзимов-b-лактамаз. Если ранее выявляемые ферменты из этой группы расщепляли только пенициллины, то в конце XX в. появились сообщения о b-лактамазах, способных расщеплять как пенициллины, так и цефалоспорины. Эти ферменты получили название b-лактамазы расширенного спектра. Гены таких энзимов локализуются на плазмидах мелких генетических элементов в виде заключенных в кольцо нитей ДНК, способных переносить от одного до нескольких генов резистентности среди бактерий. Этот механизм обеспечивает быстрое внутри- и межвидовое распространение генетической информации среди бактерий, являясь основной причиной развития возрастающей устойчивости к b-лактамным антибиотикам [5].
Уже через несколько лет после внедрения в клиническую практику бензилпенициллина появились первые сообщения о выявлении резистентных к нему штаммов S. aureus, за последующие годы их количество значительно увеличилось, составив к 1966 г. 90% нозокомиальных и 70% внебольничных изолятов. Появление в терапевтическом арсенале врачей в 1960-х годах полусинтетических антистафилококковых пенициллинов, таких как метициллин и оксациллин, позволило лечить инфекции, вызванные пенициллинорезистентными стафилококками, но чувствительность их к данной группе препаратов сохранялась недолго. В 1961 г., через год после начала применения метициллина, появились первые сообщения о выявлении нозокомиальных штаммов S. aureus, резистентных к пенициллину, метициллину и другим b-лактамным антибиотикам (MRSA). В США за период с 1975 по 1998 г. частота выявления нозокомиальных штаммов MRSA возросла с 2 до 50%, в России этот показатель достиг 33,5% [6].
В последние годы появился целый ряд сообщений об амбулаторных инфекциях, вызванных MRSA. Внебольничные штаммы MRSA вызывают преимущественно ИКМТ, такие как абсцесс, целлюлит, импетиго, фурункулы. Особенностью генома внебольничных штаммов MRSA является наличие гена, отвечающего за выработку лейкоцидина Пантон–Валентина, – цитотоксина, относящегося к недавно открытому семейству синергогименотропных токсинов и способного наряду с другими лейкоцидинами повреждать мембраны лейкоцитов и эритроцитов, а также вызывать тканевой некроз. Его считают ответственным за развитие осложненных ИКМТ. Было показано наличие лейкоцидина Пантона–Валентина у 93% штаммов, выделенных у пациентов с фурункулезом [7].
Факторами риска инфицирования штаммами MRSA, вызывающими ИКМТ, являются несоблюдение правил личной гигиены, наличие травм кожных покровов, детский возраст. Инфицирование происходит преимущественно контактным путем: либо при прямом контакте с инфицированным лицом, либо с контаминированными предметами. Описаны внутрисемейные случаи распространения инфекции. Большую роль в передаче возбудителя могут играть постельное белье, полотенца и другие средства личной гигиены, а также контаминированный перевязочный материал. Исходя из изложенного, в группу риска развития заболеваний, вызванных внебольничными MRSA, чаще всего входят дети, спортсмены, военнослужащие, лица, занимающиеся физическим трудом, имеющие татуировки и пирсинг [6].
Трудности лечения многих бактериальных инфекций связаны с формированием в организме больного микробных биопленок. В составе биопленки микробы обладают повышенной устойчивостью к эффекторам иммунной системы, антибиотикам и дезинфектантам. Формирование биопленочной резистентности обусловлено трудностью проникновения антибиотиков в глубокие слои биопленки, что препятствует их непосредственному контакту с бактериальными клетками, а также повышенной мутабельностью бактерий в биопленке, накоплением множественных мутаций и появлением множественной антибиотикорезистентности, т.е. устойчивости к антибиотикам из разных групп. В клинических условиях столь высокая выживаемость биопленочных микробов ведет к хронизации инфекционного процесса [8].
Выбор местной или системной антибиотикотерапии при ИКМТ зависит от многих факторов, однако локализация и распространенность инфекционного процесса являются определяющими. При поверхностных нераспространенных поражениях лечение ИКМТ может быть ограничено применением наружных препаратов, при глубоких и распространенных процессах, сопровождающихся лихорадкой, лимфаденопатией, необходимо назначение системных антибиотиков В ряде случаев больному с распространенной инфекцией кожи или при тяжелом течении инфекционного процесса в зависимости от клинической ситуации целесообразно назначить и местную, и системную антибактериальную терапию. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по дерматовенерологии 2015 г. лечение поверхностных форм пиодермий следует начинать с использования топических антибактериальных препаратов. Уникальность кожи как органа состоит в том, что она доступна к применению разнообразных лекарственных средств, и при их прямом нанесении на кожный покров удается достаточно быстро получить выраженный терапевтический ответ. Лекарственные средства для местного применения имеют ряд очевидных преимуществ: они удобны при использовании, их легче дозировать, многие пациенты отдают предпочтение местной терапии кожных инфекций из-за низкого риска развития побочных эффектов и экономической выгоды, что значительно повышает приверженность лечению.
Целью наружного лечения бактериальных ИКМТ являются эрадикация патогенных микроорганизмов и подавление бактериального воспаления в очагах инфекции. Адекватный выбор лекарственного средства, отвечающего этим требованиям, имеет ключевое значение. Традиционно применяемые антисептические препараты – анилиновые красители (фукорцин, раствор бриллиантового зеленого), растворы перекиси водорода, калия перманганата, хлоргексидина хотя и включены в Федеральные клинические рекомендации, но не всегда оказываются эффективными в современной клинической практике. Их применение не комплаентно для амбулаторных больных, так как некоторые из них окрашивают кожу, пачкают одежду и требуют применения повязок.
Преимуществами наружных антибактериальных препаратов для терапии ИКМТ являются широкий спектр антимикробной активности, прямой контакт с патогенными микроорганизмами и использование их в малых количествах, что уменьшает риск развития побочных действий. Применение местных антибиотиков позволяет создать более высокие концентрации препарата в зоне поражения, во много раз превосходящие минимальные подавляющие концентрации, которые необходимы для подавления возбудителей инфекции, и в более короткие сроки, что способствует сокращению сроков лечения. Предпочтение следует отдавать антибиотикам, не используемым системно. Наличие у препарата форм для системного и местного применения увеличивает селективное давление, способствующее отбору, выживанию и размножению резистентных штаммов микробов [6].
В условиях роста резистентности к антибактериальным препаратам самые достоверные данные касательно ее масштабов достигаются при проведении многоцентровых проспективных рандомизированных сравнительных исследований. Одно из таких полномасштабных исследований включало тестирование чувствительности 879 нозокомиальных штаммов S. aureus, выделенных у стационарных больных с ИКМТ в 17 стационарах в разных городах Российской Федерации к 9 антибиотикам, доступным для наружного применения: гентамицину, линкомицину, клиндомицину, эритромицину, тетрациклину, хлорамфениколу, ципрофлоксацину, мупироцину, фузидиевой кислоте. Высокая частота резистентности была отмечена к эритромицину (39,6% штаммов), тетрациклину (37,1%), гентамицину (30,7%) и особенно к хлорамфениколу (43,1%). Наибольшая терапевтическая активность среди топических антибиотиков была выявлена у фузидиевой кислоты (все штаммы чувствительны) и мупироцина (только 0,3% штаммов резистентны) [9].
В метаобзоре по лечению импетиго S.Koning и соавт. проанализировали 57 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 3533 пациента, 20 пероральных и 18 топических антибиотиков. Авторы убедительно доказали, что мупироцин эффективен в лечении данной патологии. Среди топических антибактериальных средств мупироцин оказался одним из самых активных препаратов, превосходя другие топические антибиотики (рифампицин, хлортетрациклин, полимиксин). По активности с ним было сравнимо только топическое применение фузидиевой кислоты [10].
В сравнительном клиническом исследовании при первичных и вторичных пиодермиях была продемонстрирована одинаковая клиническая и микробиологическая активность топических антибиотиков: фузидиевой кислоты и мупироцина [11]. Зарубежные авторы в группу активно действующих наружных антибиотиков при пиогенных инфекциях кожи также относят неомицин, полимиксин В, бацитрицин [12].
В ряде зарубежных рекомендаций предпочтение отдают комбинированным препаратам, содержащим в своем составе два или три топических антибиотика, устойчивость к которым у грамположительных и грамотрицательных бактерий развивается достаточно медленно. Синергизм антимикробного действия комбинации антибиотиков обеспечивал высокий терапевтический эффект этих препаратов, что обосновывает их активное применение в эмпирической терапии поверхностных бактериальных инфекций [13].
Одним из таких комбинированных топических антибактериальных средств, зарегистрированных для использования в РФ, является препарат, в состав которого включены бацитрацин и неомицин (в 1 г препарата содержится 250 ME бацитрацина цинка и 5000 ME неомицина сульфата). Бацитрацин относится к полипептидным антибиотикам, обладает бактерицидным действием, ингибирует синтез пептидогликанов – важнейших компонентов клеточной оболочки бактерий. Бацитрацин проявляет активное действие в отношении большинства грамположительных кокков, преимущественно стафилококков и стрептококков, а также ряда грамотрицательных микроорганизмов. Устойчивость к бацитрацину встречается крайне редко. Неомицин – аминогликозидный антибиотик с бактерицидным действием, ингибирующий синтез белка путем связывания с субъединицей 30S РНК бактерии. Активен в отношении многих грамотрицательных бактерий и некоторых стафилококков. Частота резистентных к неомицину штаммов стафилококка за последние 50 лет не увеличилась. Синергичность неомицина и бацитрацина в отношении стафилококков приводит к выраженному терапевтическому действию: бацитрацин повышает проницаемость стенки бактерии для неомицина, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации последнего. Наличие разных лекарственных форм (порошок и мазь) позволяет использовать препарат на различных этапах воспалительного процесса в коже. При остром поверхностном воспалении (мокнутии, эрозиях), особенно в области складок, целесообразно припудривание порошком, на гнойные корки и при более глубоких инфильтративно-нагноительных процессах (фурункулы, узлы) использовать препарат в форме мази [14, 15].
Эффективность и безопасность, а также способствование комплаентности терапии комбинации бацитрацин + неомицин были доказаны в многочисленных клинических исследованиях при бактериальных ИКМТ у детей и взрослых при различных нозологиях в дерматологической, дерматокосметологической и хирургической практике.
В ФГУ «Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии» в открытом неконтролируемом клиническом исследовании была оценена эффективность применения лекарственных форм препарата у больных пиодермией и акне. Всего под наблюдением находились 70 пациентов обоего пола в возрасте от 6 до 67 лет. Безопасность и переносимость препарата оценивали на основании клинического наблюдения, включающего оценку кожных симптомов и субъективных ощущений (балльная шкала выраженности симптомов от 1 до 3), для больных атопическим дерматитом – по индексу SCOARD и бактериологического исследования из очага с определением вида возбудителя и чувствительности к антибиотикам методом стандартных дисков. У больных при бактериологическом исследовании был получен рост следующих возбудителей: S. аureus (38,9%), Streptococcus еpidermidis (44,4%), Streptococcus pyogenes (8,3%), смешанная флора (5,6%). Была изучена чувствительность основных возбудителей пиогенных поражений S. aureus и S. epidermidis к антимикробным препаратам. Так, к тетрациклину и пенициллину была обнаружена наибольшая резистентность как S. aureus (75,0 и 50,0% соответственно), так и S. epidermidis (65,4 и 33,3% соответственно). Кроме того, было показано, что S. aureus резистентен в 50,0% случаев к эритромицину и 37,5% – к левомицетину, S. epidermidis в 35,3% случаев – к доксициклину.
Бацитрацин + неомицин в форме мази или порошка применяли 1–3 раза в день в течение 7–14 (28) дней в сочетании с фоновой терапией в соответствии с нозологической формой заболевания. Мазь наносили на невскрывшиеся пустулы и гнойные корки, при эвакуации гноя использовали порошок, под которым эрозии быстро эпитализировались. В среднем при пиодермии и микробной экземе уменьшение выраженности отечности, гиперемии, количества пустулезных высыпаний наблюдалось уже на 3-й день терапии, а при акне и атопическом дерматите – на 5–7-й день. Из 70 больных клиническая ремиссия была достигнута у 39 больных, значительное улучшение – 25, улучшение – 6. Переносимость препарата была хорошей, аллергических и местно раздражающих реакций отмечено не было [16].
В другом клиническом исследовании комбинация бацитрацина и неомицина изучалась у 270 амбулаторных больных с зудящими дерматозами, осложненными бактериальной инфекцией, поверхностными формами пиодермии и акне, в виде монотерапии (при импетиго, фолликулитах, вульгарном сикозе) и комбинированного лечения у больных фурункулезом и микробной экземой [17].
Как отмечают авторы публикации, при изучении чувствительности выделенных штаммов у 246 больных фурункулезом, микробной экземой и воспалительными формами акне в период c 2002–2004 гг. была показана высокая резистентность S. aureus к эритромицину (57,4%), клиндамицину (46,2%), тетрациклину (48,4%). Штаммы S. еpidermidis также имели высокую резистентность к тетрациклину (43,3%), но были высокочувствительны к клиндамицину и гентамицину (73,8 и 85,6%, соответственно) [17].
На базе лечебно-профилактических учреждений 6 городов РФ в период 2008–2011 гг. было проведено открытое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование комбинации бацитрацина в форме порошка и/или мази и хлорамфеникола в виде мази у 309 амбулаторных хирургических пациентов с неосложненными ИКМТ старше 17 лет обоего пола. Методом случайной выборки больные были рандомизированы на две группы: основная (n=156) получали лечение бацитрацином в комбинации с неомицином; группа сравнения (n=153) – терапию хлорамфениколом в виде мази. Оценка терапии проводилась на визитах к врачу с интервалом в 4±1 день вплоть до наступления выздоровления, но не более 17 сут. При микробиологическом исследовании S. aureus был выявлен в 82,5% случаев, S. pyogenes – в 5,3%, остальные возбудители (Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae и пр.) встречались значительно реже. Выделенные штаммы S. aureus были наиболее нечувствительны к хлорамфениколу в 22%, тетрациклину – 7,7%, и макролидам – 7,2% случаев. Согласно полученным результатам оба режима показали сопоставимую клиническую активность в терапии хирургических ИКМТ (97,4% для обоих препаратов; р=0,98). Однако терапия комбинацией бацитрацин + неомицин сопровождалась достоверно более быстрым разрешением инфекционного процесса по сравнению с хлорамфениколом – 82,7% против 68,6% (р=0,004) к 8-му дню лечения и 97,4% против 94,8% (р=0,23) соответственно к 15-му дню терапии. При оценке отдельных симптомов также было отмечено более раннее достоверное разрешение боли – 5,8±2,6 дня против 6,6±3,2 дня (р=0,02) и гиперемии – 5,5±2,4 дня против 6,3±3,0 дня (р=0,01) в группе больных, леченных комбинированным препаратом. Побочных явлений в ходе исследования в группе пациентов, получавших терапию комбинацией бацитрацин + неомицин, отмечено не было. В группе, получавшей хлорамфеникол, зарегистрировано одно нежелательное явление (зуд в месте нанесения мази) [2].
Известно, что в связи с увеличением малоинвазивных процедур, применяемых в косметологии (в период за 2010–2014 гг. их количество увеличилось на 154%), возрос и риск возникновения инфекционных осложнений от этих методик. Высокая комплаентность порошка бацитрацин + неомицин была продемонстрирована при предотвращении гнойно-септических осложнений после проведения процедур пиллингов, выполнения перманентного татуажа, а также пирсинга и татуировок. Отмечено, что обработка поверхностных послеоперационных ран, возникших вследствие лазерной деструкции новообразований, порошком бацитрацин + неомицин является безопасным методом, способствующим более быстрой регенерации тканей и предотвращающим осложнения в виде бактериального воспаления [20, 21].
Проведенные клинико-микробиологические исследования свидетельствуют, что комбинация бацитрацина и неомицина обладает широким спектром антибактериального действия с фокусом терапевтической активности на основного возбудителя ИКМТ S. aureus. Применение препарата у больных при разных бактериальных инфекциях в виде моно- или комбинированной терапии в дерматологической, хирургической и дерматокосметологической практике продемонстрировало хорошие результаты терапевтического действия и переносимости. Большим преимуществом препарата перед другими наружными антибактериальными средствами является наличие двух форм (мазь, порошок), что позволяет его использовать на разных этапах воспалительного процесса и при различных нозологиях.
На основании приведенных данных литературы можно заключить, что в настоящее время в арсенале у практикующего врача есть безопасные наружные антибактериальные препараты для терапии ИКМТ. В настоящее время наибольшей широтой антимикробного действия и выраженностью терапевтической активности при высокой безопасности и хорошей переносимости обладает комбинация бацитрацин + неомицин, мупироцин и фузидиевая кислота, которые можно рекомендовать в качестве эмпирической терапии для широкого использования в клинической практике.

Сведения об авторАХ

Белоусова Татьяна Алексеевна – канд. мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: belka-1147@mail.ru
Каиль-Горячкина Мария Владимировна – канд. мед. наук, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: ultra1147@mail.ru
Список используемой литературы
Раскрыть полный список