Выпуск: №03 2017

Топические глюкокортикостероиды в лечении воспалительных дерматозов «трудной» локализации

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, belka-1147@mail.ru
10-1.jpgВведение в клиническую практику наружных глюкокортикостероидов (НГКС) значительно повысило возможности врача по оказанию быстрого терапевтического воздействия и существенно улучшило прогноз при многих дерматозах. По терапевтической значимости их можно сравнить с введением в лечебный арсенал медицины антибиотиков. Широкое практическое использование этих препаратов основывается на их высокой противовоспалительной, противоаллергической, иммуносупрессивной, сосудосуживающей и противозудной активности. Большая клиническая востребованность НГКС объясняется тем, что до настоящего времени им не существует лекарственной альтернативы по широте терапевтического диапазона, скорости наступления и выраженности противовоспалительного действия. Благодаря высокой эффективности они незаменимы в лечении многих кожных патологий – от банальных дерматитов до угрожающих жизни буллезных дерматозов. НГКС, выступая в роли мощных средств патогенетического воздействия, позволяют быстро снизить или редуцировать воспалительные изменения кожи и устранить субъективные симптомы дерматозов (зуд, жжение). Улучшение дерматологического статуса, активно способствующее восстановлению трудоспособности и повседневной активности, положительно сказывается на психоэмоциональном состоянии пациентов, значительно повышает их качество жизни [1].

10-2.jpg
Начало 1990-х годов ознаменовалось появлением нового IV поколения НГКС (с высоким профилем безопасности): метилпреднизолона ацепоната (МПА), гидрокортизона 17-бутирата, не содержащих галогенов и имеющих удобный режим дозирования (1 раз в день). Появление нового поколения стероидов было обусловлено нарастанием среди врачей и больных негативного отношения к назначению этих лекарств из-за высокого риска развития побочных эффектов вплоть до развития у некоторых больных «стероидной фобии» и полного отказа от их применения. Это явилось мощным стимулом для фармацевтических компаний к созданию новых оригинальных НГКС, сохраняющих высокую терапевтическую активность фторированных стероидов, но обладающих минимальным риском развития побочных эффектов. Новое поколение препаратов, 10-3.jpgсохранившее терапевтическую активность предыдущих фторированных НГКС, обладало меньшим риском развития побочных эффектов, т.е. оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Это значительно уменьшило негативное отношение пациентов и врачей к использованию наружных стероидов и вызвало новый виток повышенного интереса к этим препаратам. Оптимальный профиль безопасности при сохранении высокой терапевтической активности имеет большое значение для практической дерматологии, так как позволяет использовать их более продолжительное время в лечении тяжелых дерматозов без риска развития осложнений [2, 3].

Одной из наиболее успешных фармакологических разработок по созданию безопасных топических стероидов стал МПА, торговое название Адвантан. По силе своей терапевтической активности этот препарат относится к 3-му классу (сильных стероидов) по европейской классификации (Miler, Munro). Однако благодаря модификации молекулы метилпреднизолона (включение в его структуру эфирных боковых цепей в положениях С17, С21) впервые удалось разорвать взаимосвязь между высокой эффективностью и выраженностью побочных действий и усилить липофильность препарата. Эти изменения в химической структуре привели к улучшению проникновения стероида через эпидермис и созданию высокой терапевтической концентрации в очаге воспаления. Введение дополнительной метильной группы в положение С6 значительно усилило активность стероида за счет более продолжительного связывания со стероидными рецепторами. Это обстоятельство позволяет наносить препарат 1 раз в сутки, что еще в большей степени снижает риск местных побочных эффектов.
Оптимальному соотношению эффективности и безопасности МПА способствуют не только особенности его химической структуры, но и уникальная фармакокинетика препарата. МПА на поверхности неповрежденной кожи малоактивен. Являясь высоколипофильным веществом, он легко проникает через роговой слой кожи в дерму, где под действием эстераз очага воспаления гидролизуется в основном до 17-метилпреднизолона пропионата. 17-метилпреднизолона пропионат обладает более высоким сродством к стероидным рецепторам кожи и, следовательно, более высокой активностью, чем МПА. Это проявляется в более выраженном и длительном подавлении местных воспалительных и аллергических реакций. Все метаболиты МПА быстро инактивируются, конъюгируясь с глюкуроновой кислотой, и выводятся с мочой. Поступление МПА и его метаболитов из кожи в кровь незначительно, а связывание с транспортным белком транскортином достаточно велико. Это определяет практически полное отсутствие системного действия МПА, в частности, влияния МПА на уровень эндогенного кортизола в плазме крови пациентов, и, следовательно, минимизирует риск системных побочных эффектов. С 1992 г. препарат в виде различных лекарственных форм широко используется для лечения стероидчувствительных дерматозов и в первую очередь атопического дерматита (АтД), различных форм экземы и дерматитов [4].

Известно, что для достижения выраженного терапевтического эффекта кортикостероиды должны быстро и активно проникать в кожу. Скорость этого проникновения зависит от липофильности лекарственного вещества и используемой лекарственной формы, соответствующей характеру воспалительного процесса и локализации очага поражения. Поэтому высокая липофильность и наличие четырех лекарственных форм МПА: эмульсии, крема, мази, жирной мази – делает его универсальным стероидом в лечении как острых, так и хронических дерматозов различной локализации у детей и взрослых. Все лекарственные формы препарата содержат в качестве активного компонента одинаковое количество МПА – 1 мг (0,1%) в 1 г средства. Однако по содержанию воды они значительно отличаются друг от друга. Наиболее «жидкой» является эмульсия с высоким 67,55% содержанием воды по типу «масло в воде». Она не препятствует испарению жидкости с поверхности кожи при мокнутии и дает слабый антисептический эффект. Данная лекарственная форма разработана специально для лечения экссудативных форм аллергодерматозов. Особым показанием для применения эмульсии является солнечный ожог. Эмульсию целесообразно назначать на волосистые участки кожи, складки, область лица и шею. Крем представляет собой также эмульсию «масло в воде», но содержит меньшее количество – 60% воды. Крем оказывает смягчающее действие на кожу, и его применение показано при острой (без мокнутия) и подострой стадиях воспаления. Мазь является эмульсией «вода в масле» и содержит только 30% воды. Мазь за счет умеренного окклюзионного эффекта уменьшает испарение жидкости с поверхности кожи, что приводит к мацерации и разрыхлению рогового слоя, тем самым способствуя более активному проникновению глюкокортикостероида в дерму. Эта форма МПА используется для лечения хронических воспалительных процессов, сопровождающихся инфильтрацией, лихенизацией, сухостью и шелушением кожи. Жирная мазь – монофазная мазь, лишенная воды, содержит 86,9% углеводородов (белый вазелин, тяжелый жидкий парафин, микрокристаллический воск) и гидрогенизированное касторовое масло. Эта форма за счет насыщенной текстуры создает на коже окклюзионный эффект, препятствуя испарению воды с ее поверхности. Вследствие этого происходят еще более активная мацерация и разрыхление эпидермиса, что способствует глубокому проникновению глюкокортикоида в кожу. Эта форма наиболее показана при застарелых хронических воспалительных процессах с явлениями выраженной лихенизации, инфильтрации и гиперкератоза. Окклюзионный эффект жирной мазевой основы способствует ускорению заживления трещин и других дефектов кожи. Наличие различных лекарственных форм препарата обеспечивает рациональность и комфортность лечения пациентов на любом этапе воспалительного процесса [5].

С появлением топических глюкокортикостероидов IV поколения, и в первую очередь МПА, удалось разорвать взаимосвязь между высокой эффективностью и частотой и выраженностью побочных эффектов НГКС. Необходимо подчеркнуть, что использование МПА в клинической практике существенно расширило возможности врачей в лечении кортикостероидчувствительных дерматозов, локализованных в так называемых чувствительных зонах кожи: на лице, шее, в складках кожи, области молочных желез и гениталий. Применение НГКС на этих участках сопряжено с определенными сложностями из-за возможных рисков быстрого развития побочных эффектов и в первую очередь розацеоподобного дерматита и атрофии кожи. Кожа указанных областей относится к тонкому типу. Толщина эпидермиса кожи щеки составляет всего 0,08–0,3 мм, на губах – до 0,3 мм, а на веках – самая минимальная, только 0,05 мм. Подкожно-жировая клетчатка в этих зонах выражена слабо (не более 1–2 мм толщины), а в области век полностью отсутствует. Кожа в этих областях богата чувствительными окончаниями и хорошо васкуляризирована. Эти анатомо-физиологические особенности и определяют более высокую всасываемость наружных глюкокортикоидов при нанесении на подобные участки кожной поверхности. В последнее время зарубежными исследованиями было показано, что плотность глюкокортикостероидных рецепторов в указанных зонах значительно выше, чем в других областях кожи, что также сказывается на повышении чувствительности к стероидам (рис. 1) [6, 7].

Проведенное немецкими дерматологами Т.Руцика и Р.-П.Цаумзель многоцентровое исследование на большой выборке пациентов (575 больных в возрасте от 3 мес до 87 лет), страдающих аллергическими дерматозами фациальной локализации, подтвердили высокую безопасность МПА при применении его на коже лица. Среди пролеченных больных 46,4% страдали АтД, 24,6% – аллергическим дерматитом, 15% – себорейной экземой, 8,1% – истинной экземой и 1,7% – фотодерматитами. В 44,2% случаев клиническая картина определялась как острая, 27,8% – подострая, 28% – хроническая. Препарат продемонстрировал быстрое начало терапевтического действия, высокую эффективность и хорошую переносимость. Максимальный курс лечения продолжался 4 нед, средняя длительность курса составила 17,3 при однократном ежедневном применении препарата. В конце курса лечения «значительное улучшение» или «отсутствие симптомов» были отмечены у 99% пациентов. При этом была установлена очень хорошая переносимость препарата – в 85,8% (по мнению пациентов) и 89,3% случаев (по мнению врачей). Ни в одном случае не возникло каких-либо побочных эффектов [8].
В отечественной и зарубежной печати имеется большое количество публикаций, посвященных высокой эффективности и безопасности применения МПА в лечении АтД, экземы, аллергического и фотодерматитов у детей и взрослых [9–18].

Результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности мази МПА при применении препарата 1 раз в сутки у 124 детей с АтД в возрасте от 3 мес до 14 лет показали значительное снижение индекса SCORAD с 42,61 до 14,41 (р<0,01) уже на 1-й неделе лечения. Полная ремиссия дерматоза была достигнута у 6 детей. Уменьшение активности воспаления происходило главным образом за счет снижения выраженности симптомов, характеризующих острую фазу воспаления (зуда, отека, эритемы). Побочных явлений или плохой переносимости не было зарегистрировано ни в одном случае [11].
В другой серии исследований была показана высокая эффективность 0,1% эмульсии МПА в терапии АтД различной степени тяжести. При применении этой формы препарата у 81 ребенка в возрасте от 6 мес до 3 лет также была отмечена положительная динамика индекса SCORAD. При легком течении дерматоза индекс SCORAD снизился с 14,8 до 3,4, среднетяжелом – с 34,9 до 4,4, тяжелом – с 68,4 до 2,3. Отмечалась хорошая переносимость препарата при отсутствии каких-либо побочных явлений [12].
Появление в арсенале дерматологов МПА, обладающего высоким уровнем безопасности, позволило полностью отказаться от ранее применявшейся врачами практики «разбавления» патентованных НГКС индифферентными средствами с целью уменьшения возможных побочных действий. Как уже обсуждалось в ряде научных публикаций, эти манипуляции нецелесообразны, так как приводят к нарушению химической формулы препарата, его стабильности, изменяют биодоступность стероида, а также приводят к микробному загрязнению препарата «разбавителем». Все это может не только значительно снизить терапевтическую эффективность стероида, но и явиться причиной его плохой переносимости, а также привести к развитию осложнений [14].

U.Blume-Peytavi, M.Metz в недавно опубликованном обзоре приводят многочисленные доказательные исследования эффективности и безопасности МПА в лечении АтД у младенцев и детей как в период обострения, так и в виде поддерживающего лечения по сравнению с другими топическими стероидами [19]. МПА обеспечивает быстрый регресс субъективных ощущений и клинических проявлений дерматоза (в первую очередь зуда и эритемы), значительно улучшает качество сна меньше чем за неделю от начала терапии. По мнению авторов, препарат, обладая наилучшим соотношением эффективности и безопасности по сравнению с другими топическими стероидами, оптимальным терапевтическим индексом и быстрым началом противозудного действия для прерывания цикла постоянного расчесывания и ассоциированного с ним атопического марша, является активно востребованным в современной клинической практике для лечения АтД у детей.

По мнению A.Torrelo, пациенты, применяющие МПА при минимальных симптомах обострения АтД, лучше контролируют заболевание, используют меньшее количество препарата и имеют значительно лучшее качество жизни. По его собственному опыту, контроль над заболеванием должен осуществляться постоянно вне зависимости от того, в легкой или тяжелой форме оно протекает. Большинство пациентов с АтД могут быть легко вовлечены в контроль над заболеванием с использованием эффективных и безопасных топических кортикостероидов IV поколения (МПА) при появлении минимальных симптомов воспаления и зуда. При этом длительность терапии определяется периодом достижения полного регресса всех симптомов заболевания. Короткие курсы лечения и быстрая отмена стероида приводят к рецидиву дерматоза, эмоциональным расстройствам, фрустрации, снижению качества жизни. Контроль над заболеванием позволяет устранить расчесы и повреждения кожи, что уменьшает риск развития дальнейшей сенсибилизации организма и присоединения вторичной инфекции [20].

E.Haneke приводит данные об использовании МПА (жирная мазь) в сравнении с бетаметазона валератом при стероидчувствительных хронических дерматозах у 276 пациентов [21]. При этом не отмечалось развития таких побочных явлений, в том числе атрофии кожи, телеангиэктазий и стрий. 
Последние исследования показали роль топических стероидов в значительной редукции зуда в течение первых дней применения препаратов. МПА, являясь высокоактивным стероидом, продемонстрировал быстрый эффект облегчения зуда в диапазоне от 30 до 70% от первоначального уровня по визуальной аналоговой шкале в течение первых 2 дней терапии у больных экземой [22].
Таким образом, данные литературы и многолетний собственный опыт с полным основанием позволяют заключить, что МПА является высокоэффективным и безопасным НГКС и может с успехом применяться в терапии аллергодерматозов как в период обострения, так и в качестве поддерживающей терапии для контроля заболевания. На большой выборке пациентов было показано, что препарат может использоваться без риска развития нежелательных местных и системных побочных эффектов. Убедительным аргументом выбора МПА в качестве длительного контроля дерматоза является практически полное отсутствие побочных эффектов. Даже при многократном нанесении препарат оказывает незначительное глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие и практически не влияет на толщину и тургор кожи при несомненной высокой эффективности. Препарат можно с полным основанием считать «мягким стероидом», наиболее показанным для применения в детской практике и у больных с воспалительными дерматозами фациальной локализации и других чувствительных зон кожи.