Выпуск: №04 2018

Опыт применения ингибитора фосфодиэстеразы 4-го типа у больных псориазом

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1 aivazova_tatyana@mail.ru
На реальном клиническом опыте в статье рассмотрены эффективность, безопасность, удобство системного применения препарата апремиласта, ингибитора ключевого внутриклеточного фермента фосфодиэстеразы 4-го типа в клетках воспаления, в терапии бляшечного псориаза и псориатического артрита.
Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, системная противовоспалительная терапия, ингибитор фосфодиэстеразы, апремиласт.

Для цитирования: Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Соловьев А.М., Айвазова Т.В. Опыт применения ингибитора фосфодиэстеразы 4-го типа у больных псориазом. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 24–29.
DOI: 10.26442/24143537.2018.4.180095

The experience in the use of type 4 phosphodiesterase inhibitor in patients with psoriasis 

Yu.N.Perlamutrov, K.B.Olkhovskaya, A.M.Solovev, T.V.Aivazova
A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1aivazova_tatyana@mail.ru

Using a real clinical experience, the article discusses the efficacy, safety and convenience of a systemic use of apremilast, the drug acting as an inhibitor of a key intracellular enzyme type 4 phosphodiesterase in inflammation cells, for the treatment of plaque psoriasis and psoriatic arthritis.
Key words: psoriasis, psoriatic arthritis, systemic anti-inflammatory therapy, phosphodiesterase inhibitor, apremilast.

For citation: Perlamutrov Yu.N., Olkhovskaya K.B., Solovev A.M., Aivazova T.V. The experience in the use of type 4 phosphodiesterase inhibitor in patients with psoriasis. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 24–29. DOI: 10.26442/24143537.2018.4.180095

Воспаление – патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение или действие патогенного раздражителя и проявляющийся в реакциях, направленных на устранение продуктов, а если возможно, то и агентов повреждения, и приводящий к максимальному восстановлению в зоне повреждения (пролиферации). Воспаление является иммунозависимым процессом, поскольку основными элементами реакции выступают клетки и макромолекулы с иммунокомпетентными свойствами [1].
Активность воспалительной реакции определяют медиаторы воспаления – гистамин, серотонин, цитокины – брадикинин, калликреин, интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли (ФНО) a и другие, системы свертывания крови и комплемента, клетки крови (лейкоциты, Т- и В-лимфоциты, макрофаги). В поврежденной ткани усиливаются процессы образования свободных радикалов. Действие цитокинов приводит к увеличению сосудистой проницаемости и повышению экспрессии молекул адгезии на клетках эндотелия сосудов, что, в свою очередь, способствует агрегации иммунокомпетентных клеток и миграции их в зону воспаления [2].
Механизм воспаления является общим для всех организмов независимо от локализации, вида раздражителя и индивидуальных особенностей организма. Такое свойство воспаления позволяет называть его типическим патологическим процессом [3].
В разные периоды развития дерматологии были разработаны и многосторонне изучены различные теории происхождения воспалительных дерматозов. На современном этапе наиболее подробно изучены механизмы воспалительной реакции при псориатическом артрите и псориазе. В настоящее время большинство ученых рассматривают данный дерматоз как системное иммуноассоциированное заболевание с доминирующим значением генетических факторов в его развитии [4].
В организме пациентов, страдающих псориазом, развивается системное воспаление, ассоциированное с Т-лимфоцитами. Генетическая предрасположенность (PSORS1; HLA Cw6, В13, В17, В27), воздействие ряда экзогенных и эндогенных триггеров (стресс, бактериальные антигены, алкогольная и никотиновая сенсибилизация, прием некоторых лекарственных препаратов, иммунодефицитные состояния, эндокринная патология, беременность, роды), гуморальные и клеточные факторы формируют множество патологических иммунных реакций, которые способствуют развитию хронического воспалительного процесса в организме пациентов [5].
В происхождении морфологических изменений в коже больных псориазом ведущую роль играют активированные Т-лимфоциты и макрофаги, синтезирующие широкий спектр провоспалительных медиаторов [6, 7].
По результатам иммуногистохимических исследований, проведенных у больных псориазом, было показано, что инфильтрация Т-клетками предшествует клиническим проявлениям на коже. В клеточных инфильтратах кожи при этом регистрируют повышенное содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитов с преобладанием последних. Активированные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки продуцируют цитокины и хемокины [8, 9]. 
Трансформация иммунной реактивности при псориазе характеризуется нарушением регуляции уровня лимфоцитов Th1, Th17, Th22 с преобладанием активации Th1-зависимого ответа. Повышенная концентрация интерферона g, а также снижение ИЛ-4 способствуют ингибированию Th2-иммунного ответа. Было отмечено значительное увеличение количества дендритных клеток, которые секретируют ИЛ-20, ИЛ-23 и ФНО-a. Установлено, что при псориазе отмечается увеличение концентрации лимфоцитов Th17 и их цитокинов (ИЛ-17, ИЛ-6). Исследования выявили наличие Th22-лимфоцитов в пораженной коже, дифференцировка которых индуцируется ИЛ-6, ФНО-a, плазмоцитарными и дендритными клетками. В ответ на стимуляцию ИЛ-22 и ИЛ-17 кератиноциты увеличивают секрецию ИЛ-8, ИЛ-22, ИЛ-6 и ИЛ-20 [10, 11].
Роль иммунной системы в формировании патологических очагов при псориазе также была подтверждена успехом антицитокиновой терапии. Активное изучение иммунопатогенеза псориаза на сегодняшний день позволило понять механизм действия некоторых давно применяемых лекарств, а также синтезировать новые системные небиологические препараты для лечения средней и тяжелой степени псориаза и псориатического артрита [12].
В настоящее время разработаны принципиально новые направления терапии больных псориазом и псориатическим артритом с использованием так называемых селективных ингибиторов сигнальных путей, именуемых «малыми молекулами» [13].
Апремиласт является одним из представителей нового класса «малых молекул» – ингибитором ключевого внутриклеточного фермента фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4) в клетках воспаления [14].
ФДЭ-4 участвует в регуляции воспалительного ответа за счет разложения циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). В основе механизма действия апремиласта лежит ингибирование ФДЭ-4, что блокирует деградацию цАМФ внутри клетки. В свою очередь, повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит к снижению количества медиаторов воспаления и повышению уровня противовоспалительных медиаторов [15, 16].
Таким образом, апремиласт, ингибитор ФДЭ-4, тормозит продукцию провоспалительных цитокинов (интерферона g, ФНО-a, ИЛ-12, ИЛ-17 и ИЛ-23), играющих основную роль в патогенезе дерматоза, и его назначение при псориазе является патогенетически обоснованным [17].
В данной статье представлен опыт применения апремиласта в клинической практике кафедры кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова».

Клинический случай 1

Пациентка В., 29 лет. Считает себя больной в течение 13 лет, когда в 2005 г. впервые появились высыпания на волосистой части головы с дальнейшим распространением на кожу туловища, конечностей, ногтевые пластинки кистей. В течение 13 лет получала амбулаторное лечение с временным положительным эффектом. В анамнезе беременность, роды в 2016 г. До родов отмечался положительный ответ на терапию. Во время беременности высыпаний не отмечалось. После родов – рецидив дерматоза и резистентность к проводимой терапии: 30% раствор тиосульфата натрия, меглюмина натрия сукцината, D-глутамил-D-триптофана динатрия, витамины группы В; наружно: цинк пиритион, клобетазол, бетаметазон, мометазон; ПУВА-терапия. 
В январе 2018 г. пациентка обратилась на кафедру кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» с очередным обострением псориатического процесса, появлением жалоб на болезненность в суставах кистей и стоп. При осмотре на визите скрининга патологический кожный процесс носил распространенный характер, представлен инфильтрированными папулами и бляшками ярко-розового цвета с серебристо-белыми чешуйками на поверхности кожи волосистой части головы, туловища, верхних, нижних конечностей (рис. 1). Под ногтевыми пластинками обеих кистей отмечались пятна желтовато-бурого цвета («симптом масляного пятна»).
6.jpg
Для оценки степени выраженности патологического кожного процесса, динамики течения заболевания и эффективности проводимой терапии использовались: индекс охвата и тяжести псориаза – Psoriasis Area and Severity Index (PASI) – 29,6, индекс общей площади поражения тела – Body surface area (BSA) – 13%, глобальная оценка исследователя – Investigator’s Global Assessment (IGA) – 3. Оценку зуда проводили с помощью численной рейтинговой шкалы (10-сантиметровая шкала) – Numerical Rating Scale (NRS), по оценке пациента интенсивность зуда составляла – 7 баллов из 10. Для оценки активности псориатического артрита использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли. Показатель ВАШ соответствовал 50 мм. Оценка эффективности терапии псориатического артрита Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC): до начала терапии число болезненных суставов из 68 – 2, число припухших суставов из 66 – 2. 
Пациентка отмечала повышенную раздражимость, нервозность, снижение качества жизни. Дерматологический индекс качества жизни (DLQI) составлял 19 баллов. 
7.jpgОсновной диагноз. Распространенный бляшечный псориаз, прогрессирующая стадия. Псориатический артрит.
Сопутствующие заболевания. На момент осмотра сопутствующие заболевания не выявлены.
В связи с наличием средней степени тяжести псориаза, снижением качества жизни пациентки и резистентности к ранее проводимой терапии больной была назначена системная терапия с использованием препарата апремиласт в качестве монотерапии по стандартной схеме (см. таблицу). 
Проведенная объективная оценка выраженности псориатического процесса через 14 нед терапии показала следующие результаты: индекс PASI составил 4,0 (снижение – 86,4%), общая площадь поражения (BSA) сократилась с 13 до 3%, оценка IGA снизилась с 3 до 1, что соответствует минимальным проявлениям псориаза (рис. 2). Интенсивность зуда (по 10-сантиметровой шкале) снизилась с 7 до 1 балла из 10. Показатель ВАШ соответствовал 20 мм, число болезненных суставов – 2, число припухших суставов снизилось до 0. 
Проведенная объективная оценка выраженности псориатического процесса через 26 нед терапии также показала положительную динамику кожного процесса: индекс PASI составил 1,8 (снижение – 93,9%), индекс BSA – 1%, IGA – 0 (рис. 3). Интенсивность зуда (по 10-сантиметровой шкале) – 0 баллов из 10. Показатель ВАШ – 10 мм, число болезненных суставов – 2, число припухших суставов – 0. Качество жизни пациентки значительно улучшилось, DLQI составил 1 балл. 
На месте разрешившихся псориатических высыпаний отмечаются участки гипопигментации. При общеклиническом обследовании пациентки на протяжении всего периода приема апремиласта клинически значимых отклонений в результатах показателей лабораторных исследований не отмечалось. 
8.jpg

Клинический случай 2

Пациент C., 37 лет. Считает себя больным в течение 2 лет, когда в 2016 г. впервые появились высыпания на коже ладоней и подошв с дальнейшим распространением на кожу волосистой части головы, туловища, разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей, ногтевые пластинки кистей и стоп. Получал амбулаторное и стационарное лечение с кратковременным положительным эффектом. Предшествующая терапия включала: бетаметазона натрия фосфат-бетаметазона дипропионат, 10% раствор глюконата кальция, 2% раствор хлоропирамина, метотрексат, фосфатидилхолин-глицират; наружно клобетазол, бетаметазон, мометазон.
В феврале 2018 г. пациент обратился на кафедру кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» с очередным рецидивом заболевания, появлением жалоб на болезненность в суставах кистей рук и стоп. При осмотре на визите скрининга патологический кожный процесс был представлен папулами ярко-розового цвета с выраженной инфильтрацией, обильным шелушением на поверхности бляшек и носил распространенный характер: кожа волосистой части головы, туловища, разгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей, ладоней и подошв (рис. 4). Под ногтевыми пластинками стоп отмечались пятна желтовато-бурого цвета («симптом масляного пятна»), а также лизис ногтевой пластинки большого пальца правой руки.
Для оценки степени выраженности патологического кожного процесса, динамики течения заболевания и эффективности проводимой терапии у пациента использовались: индекс охвата и тяжести псориаза PASI – 27,2, индекс BSA – 12%, глобальная оценка исследователя IGA – 2. Оценку зуда проводили с помощью численной рейтинговой шкалы (10-сантиметровая шкала) NRS, по оценке пациента интенсивность зуда составляла – 8 баллов из 10. Для оценки активности псориатического артрита использовалась ВАШ. Показатель ВАШ соответствовал 30 мм. Оценка эффективности терапии псориатического артрита PsARC: до начала терапии число болезненных суставов из 68 – 4, число припухших суставов из 66 – 0.
9.jpg
10.jpg

Пациент отмечал повышенную раздражимость, нервозность, снижение качества жизни. Дерматологический индекс качества жизни (DLQI) составлял 22 балла. 
Основной диагноз: распространенный бляшечный псориаз, прогрессирующая стадия; псориатический артрит. Сопутствующие заболевания: на момент осмотра сопутствующие заболевания не выявлены. 
В связи с наличием средней степени тяжести псориаза, снижением качества жизни пациента и временным эффектом от ранее проводимой терапии больному была назначена системная терапия с использованием препарата апремиласт в качестве монотерапии по стандартной схеме (см. таблицу). 
Проведенная объективная оценка выраженности псориатического процесса через 14 нед терапии показала следующие результаты: индекс PASI составил 11,9 (снижение – 56,2%), индекс BSA – 8%, IGA – 1 (рис. 5). Интенсивность зуда (по 10-сантиметровой шкале) составляла – 3 балла из 10. Показатель ВАШ соответствовал 20 мм. PsARC: число болезненных суставов – 4, число припухших суставов – 0.
Проведенная объективная оценка выраженности псориатического процесса через 26 нед терапии также показала положительную динамику кожного процесса: индекс PASI составил 2,1 (снижение – 92,2%), индекс BSA снизился до 2,5% (от 12% исходно), IGA – 0 (рис. 6). Интенсивность зуда (по 10-сантиметровой шкале) снизилась до 2 баллов из 10 (от 8 баллов исходно). Показатель ВАШ соответствовал 10 мм. PsARC: число болезненных суставов – 4, число припухших суставов – 0. DLQI составил 9 баллов.
При общеклиническом обследовании пациента на протяжении всего периода приема апремиласта клинически значимых отклонений в результатах показателей лабораторных исследований не отмечалось.

11.jpg

Обсуждение результатов

Наш клинический опыт показывает, что применение апремиласта является эффективным методом лечения больных средней и тяжелой степенью бляшечного псориаза и псориатического артрита. Препарат способствует снижению воспаления при псориатическом поражении кожи, что отражается в редукции индекса тяжести и распространенности псориаза, уменьшении выраженности зуда и, соответственно, улучшении качества жизни пациентов.
Оценивая различные методы лечения дерматоза, необходимо отметить, что терапия псориаза должна быть направлена не только на устранение настоящего обострения псориатического процесса на коже, но и на пролонгацию ремиссии и предупреждение развития коморбидных состояний. Безопасность является одной из неудовлетворенных потребностей в терапии заболевания.
Осознание того, что псориаз не только заболевание кожи, но и системная патология, которая зачастую сопровождается серьезными клиническими симптомами и синдромами, является на сегодняшний день общепризнанным фактом. Различные сопутствующие заболевания, такие как болезни сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром и ожирение, часто встречаются при тяжелых формах заболевания. Нарушается психологическое состояние пациентов, часто диагностируются тревожность и депрессия.
При долгосрочном применении стандартные методы лечения псориаза представляют затруднения в связи с развитием нежелательных явлений, токсическим воздействием на органы-мишени, ухудшением течения сопутствующих метаболических заболеваний и требуют постоянного лабораторного мониторинга.
Следует отметить, что апремиласт продемонстрировал не только эффективность в отношении снижения выраженности симптомов у пациентов с бляшечным псориазом и псориатическим артритом, но также благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость.
Благоприятный профиль безопасности апремиласта позволит использовать данный препарат у лиц, страдающих помимо псориаза сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, метаболическим синдромом, сахарным диабетом.
Лечение апремиластом является простым: отсутствует необходимость постоянного мониторинга лабораторных показателей, не требуется проведения обследования с целью выявления латентных форм туберкулеза, отсутствует риск токсического воздействия на органы-мишени, достаточно лишь исполнять действующие клинические рекомендации по ведению больных. Помимо всего вышеперечисленного препарат получил признание среди пациентов за удобную форму для перорального приема.
Вывод. Результаты клинического наблюдения указывают на успешное применение апремиласта для лечения бляшечного псориаза и псориатического артрита.

Сведения об авторах
Перламутров Юрий Николаевич – д-р мед. наук, проф. зав. каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Ольховская Кира Брониславовна – канд. мед. наук, доц., каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Соловьев Антон Михайлович – канд. мед. наук, доц., каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Айвазова Татьяна Витальевна – канд. мед. наук, ассистент, ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: aivazova_tatyana@mail.ru
Список используемой литературы
Раскрыть полный список