Выпуск: №04 2018

Диффузная В-крупноклеточная лимфома нижних конечностей высокой степени злокачественности (по классификации EORTC)

1ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 2Клиника им. В.Г.Короленко – филиал ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы. 111538, Россия, Москва, ул. Косинская, д. 3 Sazonova-ma@mail.ru
Лимфомы кожи представляют собой разнообразную группу неопластических заболеваний, обусловленных пролиферацией в коже лимфоцитов с измененным геномом. В отличие от T-клеточных лимфом, B-клеточные лимфомы, составляющие примерно 25 % от всех кожных лимфом, характеризуются относительно однотипным клиническим течением. В статье приводится клиническое наблюдение за больным с диагнозом (по классификации EORTC) - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома нижних конечностей.
Ключевые слова: B-клеточная лимфома, классификация EORTC, клинический случай.

Для цитирования: Голоусенко И.Ю., Глебова Л.И., Левощенко Е.П., Денисова Е.В. Диффузная В-крупноклеточная лимфома нижних конечностей высокой степени злокачественности (по классификации EORTC). Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 38–41. DOI: 10.26442/24143537.2018.4.000018

Diffuse large B-cell lymphoma of the lower extremities a highly malignancy (EORTC classification)

I.Yu.Golousenko1, L.I.Glebova1, E.P.Levoshchenko2, E.V.Denisova2
1A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
2V.G.Korolenko Hospital – branch of Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenerology and Cosmetology of the Department of Health of Moscow. 111538, Russian Federation, Moscow, ul. Kosinskaya, d. 3 Sazonova-ma@mail.ru

Cutaneous lymphomas are a diverse group of neoplastic diseases caused by proliferation of lymphocytes with altered genome in the skin. Unlike T-cell lymphomas, B-cell lymphomas, which account 25% of all skin lymphomas, have a relatively uniform clinical course. The article deals with clinical case of a patient with a diagnosis (by EORTC classification) – diffuse large B-cell lymphoma of lower extremities.
Key words: B-cell lymphoma, EORTC classification, clinical case.

For citation: Golousenko I.Yu., Glebova L.I., Levoshchenko E.P., Denisova E.V. Diffuse large B-cell lymphoma of the lower extremities a highly malignancy (EORTC classification). Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 38–41. DOI: 10.26442/24143537.2018.4.000018

Лимфомы кожи представляют собой разнообразную группу неопластических заболеваний, обусловленных пролиферацией в коже лимфоцитов с измененным геномом. В отличие от T-клеточных лимфом, B-клеточные лимфомы, составляющие примерно 25% от всех кожных лимфом, характеризуются относительно однотипным клиническим течением и имеют ряд общих признаков: 1) наличие одиночных или сгруппированных папул или узлов с гладкой поверхностью, реже бляшек; 2) имеют сходство с доброкачественными лимфоплазиями кожи; 3) в гистологических препаратах отсутствует эпидермотропизм, а инфильтрат располагается в нижних отделах дермы; 4) фенотип опухолевых клеток представлен CD19, CD20, CD22, CD28, CD79a; и т.д. [1, 2].
Причина начала мутационного процесса в лимфоцитах малоизучена. Предположительно этот процесс провоцируется сниженным уровнем иммунитета организма и антигенной стимуляцией, а именно:
• чрезмерным уровнем солнечного излучения;
• различными вирусными инфекциями: цитомегаловирус, ретровирусы, вирус Эпштейна–Барр, вирусы, содержащие РНК;
• постоянными контактами с вредными химическими веществами в силу профессиональной деятельности;
• наследственной предрасположенностью;
• приемом некоторых групп медикаментов;
• перемещением лимфоцитов из другого органа, где происходит их деление и размножение: лимфатические узлы, дыхательные пути, костный мозг, селезенка, вилочковая железа, желудочно-кишечный тракт (в таком случае говорят о вторичной лимфоме) [3].
Общепринятой классификации В-клеточных злокачественных лимфом кожи (ВЗЛК) нет. Пользуются классификациями G.Burg и соавт., Всемирной организации здравоохранения, Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REALC), Кильской классификацией лимфом, European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
В последней представлены [4–7]: 
• лимфома из клеток фолликулярного центра; 
• иммуноцитома; 
• плазмоцитома; 
• В-крупноклеточная лимфома нижних конечностей; 
• внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома.
Типичными проявлениями этой группы разнообразных заболеваний являются узлы с гладкой блестящей поверхностью, розового, синюшного, синюшно-красного цвета, склонные к росту и даже спонтанному разрешению. Узлы бывают единичными, множественными, располагаются на голове, лице, конечностях, туловище. Субъективные ощущения отсутствуют.
В начале заболевания общее состояние больных не нарушено. Однако по мере роста узлов в периферической крови обнаруживают анемию, повышенное СОЭ, атипичные формы лимфоцитов. Такие изменения могут происходить через много лет от начала заболевания.
Однако при ВЗЛК высокой степени злокачественности (ранее ретикулосаркоматоз Готтрона), процесс начинается с появления пятен синюшного цвета, которые в течение нескольких месяцев превращаются в бляшки, а затем узлы, которые изъязвляются, что сопровождается лихорадкой, потерей массы тела, изменением формулы крови, лимфаденопатией. Нередко отмечается поражение внутренних органов. Такие формы ВЗЛК составляют 1–3% всех лимфом и отличаются неблагоприятным прогнозом: 5-летняя выживаемость не превышает 50% больных [8].
Диагностика ВЗЛК представляет, особенно на первоначальных этапах, очень трудную задачу, так как напоминает многие заболевания: лейкемиды, саркоидоз, глубокие микозы, Т-лимфомы и т.д. 
Мы наблюдали больного с диагнозом (по классификации EORTC) «диффузная В-крупноклеточная лимфома нижних конечностей». Заболевание может иметь системный характер или развиваться первично в коже. Группа EORTC, особо оговаривая в названии локализацию, подтверждает факт более агрессивного течения этого процесса на нижних конечностях, хотя такое обоснование для выделения в качестве самостоятельной нозологической формы является спорным. Клинически эта форма проявляется в виде бляшек или узлов со склонностью к изъязвлению [9].
Патоморфологически должна быть следующая картина: в дерме диффузный инфильтрат с распространением в подкожно-жировую клетчатку, состоящий из лимфоцитов крупного размера типа иммунобластов и центробластов. Среди них встречаются крупные клетки с многолопастными, узурированными ядрами, анапластические клетки. Митотическая активность высокая. 
Фенотип: характерна экспрессия опухолевыми клетками антигенов CD20, CD79a и легких цепей иммуноглобулинов. При агрессивных формах заболевания с локализацией на нижних конечностях встречается экспрессия BCL-2 белка. Генетически определяется реаранжировка JH-генов [10].

Клиническое наблюдение

Больной С., 54 лет, поступил в апреле 2017 г. в Клинику им. В.Г.Короленко (филиал ГБУЗ МНПЦДК) на обследование с предположительным диагнозом: сифилис третичный (?), язвенно-некротический васкулит (?).
Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (2012 г.), стентирование коронарной артерии (2012 г.), хронический бронхит вне обострения, атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет 2-го типа, катаракта, ангиопатия сетчатки.
Жалобы на высыпания на коже волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей.
Анамнез заболевания: считает себя больным с сентября 2016 г., когда впервые появились пятнистые высыпания красного цвета на коже левой голени. К врачу обратился через 10–14 дней, так как на месте пятен образовались эрозивно-язвенные элементы. В филиале «Варшавский» был поставлен диагноз «хроническая экзема» и назначено местное лечение гормональными мазями. В связи с ухудшением кожного процесса – появлением множественных язв на коже левой голени, плотных узлов и пятен на коже верхних конечностей и бедер обратился к сосудистому хирургу, был обследован перед госпитализацией в отделение сосудистой хирургии ГКБ №68, где были выявлены положительные серореакции на сифилис. Направлен в стационар Клиники им. В.Г.Короленко для дообследования и уточнения диагноза.
Локальный статус при поступлении: кожный процесс носит распространенный характер. Локализуется на коже головы, туловища, верхних и нижних конечностей (рис. 1, 2). Процесс представлен узлами плотной консистенции 0,5–2,0 см в диаметре, багрово-синюшного цвета, бляшками с выраженной инфильтрацией в основании, границы их четкие, элементы имеют насыщенный красный цвет, размер бляшек от 3,0 до 3,5 см, на поверхности незначительно выраженное шелушение, они слегка болезненны при пальпации. На левой голени на фоне инфильтрации кожи имеются множественные язвы с неровными, подрытыми краями, с розово-красными грануляциями на дне, некротическими корками и гнойным отделяемым (рис. 3). Периферические лимфоузлы не увеличены (паховые, подмышечные).
15.jpg
16.jpg

Результаты клинико-диагностического обследования

Клинический анализ крови: эритроциты – 4,57, гемоглобин – 136 г/л, лейкоциты – 21, палочкоядерные – 5, сегментоядерные – 74, эозинофилы – 1, лимфоциты – 11, моноциты – 4, тромбоциты – 312, СОЭ – 26 мм/ч.
Клинический анализ мочи: плотность – 1,25, плоский эпителий – 1–3 в поле зрения, белок – нет, эритроциты – нет, бактерии – нет, глюкоза – 5,5 ммоль/л.
Биохимический анализ крови: холестерин – 4,2 м/л, аспартатаминотрансфераза – 54,6 ЕД/л, аланинаминотрансфераза – 79,5 ЕД/л, билирубин общий – 13,1, глюкоза – 9,1 ммоль/л, С-реактивный белок – 29 м/л, ревматоидный фактор – 12 г/л.
Серологическое исследование: реакция микропреципитации 1+; реакция пассивной гемагглютинации 4+ 1:160; иммуноферментный анализ – положительно, коэффициент позитивности – 14; IgG обнаружен – 4,1; реакция иммунофлюоресценции 3+/4+; реакция иммобилизации бледных трепонем – 59%.
Антитела к ВИЧ не обнаружены; поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) – не обнаружен; антитела к вирусу гепатита С – не обнаружены.

Инструментальные методы обследования

Рентгенография органов грудной клетки: хронический бронхит.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: эхографические признаки диффузно-однородных изменений печени по типу алиментарного гепатита (цирроза). Признаки бескалькулезного холецистита.
УЗИ почек и органов малого таза: эхографические признаки хронического пиелонефрита, хронического простатита.
Электрокардиограмма: синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений – 95 уд/мин. Нарушение внутрижелудочковой проводимости.
С предполагаемыми клиническими диагнозами – «гуммозный сифилид (?), туберкулома (?), глубокий микоз (?)» проведена диагностическая биопсия бедра и предплечья.
Результат гистологического исследования фрагментов кожи с бедра и предплечья: 
1. Фрагмент кожи с периваскулярными, преимущественно лимфоцитарными инфильтратами.
2. Фрагмент верхних отделов кожи с диффузными и периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами, отделенными от эпидермиса узкой прослойкой неизмененной дермы.
Заключение: гистологические изменения более всего соответствуют В-клеточной лимфоме кожи. Для уточнения диагноза рекомендуется иммуногистохимическое исследование. Морфологических признаков третичного сифилиса в пределах исследованного биоптата не обнаружено.
Иммуногистохимическое исследование: в дерме диффузная инфильтрация из лимфоцитов разного размера, включая крупные. Придатковые структуры кожи сохранены. При иммуногистохимическом исследовании лимфоциты инфильтрата имеют фенотип CD20+, Bcl -2+, Bcl-6-CD30-,CD21-. Отмечаются рестрикция по Lambda – цепи B-клеточного рецептора, примесь CD3+ реактивных лимфоцитов. Индекс пролиферации по Ki67 – 30%.
Заключение: гистологическое строение и иммунофенотип опухоли более всего соответствует первичной кожной В-клеточной лимфоме из клеток маргинальной зоны.
Получал лечение: дексаметазон внутримышечно 8 мг №5, 6 мг №2; доксициклин 100 мг 2 раза в день, пентоксифиллин, Диабетон МВ 90 мг утром, метформин 1500 мг (постоянный прием). Наружно: на язвы левой голени повязки с раствором 0,1% хлоргексидина, 5% дерматоловая мазь, мазь левомеколь.
На фоне проводимого лечения отмечалась незначительная положительная динамика. Элементы на коже осели, уплостились, окраска их стала более застойной. Язвы голени сократились в размерах, исчез гнойный налет; но на коже бедер отмечается появление свежих бугорковых высыпаний насыщенно-розового цвета с инфильтрацией в основании.
Больной был выписан для продолжения лечения у онкогематолога с основным диагнозом: В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, сифилис скрытый неуточненный как ранний или поздний. 
Далее поступил на стационарное лечение в онкогематологическое отделение больницы №40, где получил курс лечения винкристином и винбластином. На фоне этих препаратов продолжали появляться новые высыпания в виде пятен, узлов. Был госпитализирован в Московский городской гематологический центр (ГКБ им. С.П.Боткина), где по результатам патоморфологического исследования был поставлен диагноз: В-крупноклеточная лимфома. 
Была назначена полихимиотерапия (ПХТ) 1-й линии: СОР (циклофосфан + винкристин + преднизолон), СНОР (циклофосфан + доксорубицин + винкристин + преднизолон), СЕРР (циклофосфамид + этонозид + преднемустин + преднизолон), СНОЕР (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + этонозид + преднизолон), В R-СНОЕР (как предыдущая, но начинают с ритуксимаба).
Ответ был кратковременным на каждый курс ПХТ, с нарастанием опухолевой активности на 14–16-й день курса. Рекомендовано проведение ПХТ 2-й линии (R-DHAP или R-ICE).
Диагностика ВЗЛК в условиях дерматовенерологического учреждения представляет собой трудную задачу, так как предусматривает установление клинического варианта лимфомы, стадии процесса, поражения других органов и систем. В диагностический комплекс должны быть включены клиническое, лабораторное, инструментальное исследования.
I. Клиническое обследование включает в себя тщательное изучение всех элементов сыпи, пальпацию всех лимфатических узлов, печени и селезенки, фотодокументирование.
II. Лабораторные исследования: биохимическое исследование крови, общий анализ крови, детальная картина крови (количество эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов, наличие или отсутствие атипичных вариантов лимфоцитов, в том числе бластных форм, лимфоцитограмма), печеночные ферменты, почечные пробы, лактатдегидрогеназа, электролиты, электрофорез белков. Иммунограмма, включающая процентное и абсолютное содержание Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, натуральных киллеров, соотношение Т-хелперов/Т-супрессоров, интерфероновый статус, иммуноглобулины и др. (по показаниям). 
1. Цитохимическое исследование атипичных клеток в мазках периферической крови (по показаниям). 
2. Морфоденситометрические исследования лимфоцитов в мазках периферической крови и со скарификатов очагов поражения. 
3. Цитологическое исследование пунктата регионарных лимфатических узлов. 
4. Морфологическое исследование биопсированного регионарного лимфатического узла (по показаниям). 
5. Биопсия кожи из очага поражения.
6. Иммунофенотипическое исследование биоптата кожи из очага поражения. 
7. Стернальная пункция (по показаниям). 
III. Инструментальные исследования: УЗИ лимфоузлов, органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях, компьютерная томография грудной клетки и органов брюшной полости, другие вспомогательные целенаправленные методы исследования.
IV. Вирусологические исследования (ПЦР-диагностика) на наличие в крови и пораженной коже маркеров вирусов: HTLV-1, Эпштейна–Барр, простого герпеса, а также серологические тесты с целью выявления антител к этим вирусам.
Так как часть исследований невозможны в дерматовенерологическом учреждении, диагностика и ведение больных должна осуществляться в содружестве с гематоонкологами, тем более что при ВЗЛК средней и высокой степенях злокачественности применяют ПХТ, которая возможна только в гематоонкологических отделениях. 

Сведения об авторах
Голоусенко Игорь Юрьевич – д-р мед. наук, проф. каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Глебова Лариса Ивановна – доц. каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: Sazonova-ma@mail.ru
Левощенко Елена Павловна – врач-дерматовенеролог Клиники им. В.Г.Короленко – филиала ГБУЗ МНПЦДК
Денисова Елена Валерьевна – зав. дерматовенерологическим отд-нием Клиники им. В.Г.Короленко – филиала ГБУЗ МНПЦДК
Список используемой литературы
Раскрыть полный список