Выпуск: №01 2019

Малая молекула с большими возможностями для лечения псориаза

1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Россия, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2; 2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России. 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; 3ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна». 191123, Россия, Санкт-Петербург, ул. Рылеева, д. 24 venerology@gmail.com
Открытие новых ультраструктур клеток и способов передачи клеточного сигнала позволило определить новые стратегические мишени в развитии хронического воспаления. Так, появление новых фармакологических групп, таких как малые молекулы, позволило заново взглянуть на проблему лечения псориаза у пациентов с сопутствующей патологией. Оптимизация терапевтического алгоритма, выбор оптимальной модели пациента для терапии, как и определение соотношений риска нежелательных явлений и пользы от лечения является главной задачей практикующего врача, которую позволяют более оперативно решать новые лекарственные молекулы. 
Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, апремиласт, малые молекулы.

Для цитирования: Заславский Д.В., Соболев А.В., Скрек С.В. и др. Малая молекула с большими возможностями для лечения псориаза. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2019; 1: 5–9.
DOI: 10.26442/24143537.2019.1.180163

A small molecule with a great potential for the treatment of psoriasis 

D.V.Zaslavsky1, A.V.Sobolev2, S.V.Skrek3, A.A.Yunovidova2,3, E.I.Halilova3, D.A.Vetlitskiy3
1Saint Petersburg Pediatric University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2;
2I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
3Clinic of Skin Diseases Pierre Wolkenstein. 191123, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Ryleeva, d. 24venerology@gmail.com

The discovery of new cell ultrastructures and methods for the transmission of the cellular signal made it possible to identify new strategic targets in the development of chronic inflammation. Thus, the emergence of new pharmacological groups, such as small molecules, made it possible to re-look at the problem of the treatment of psoriasis in patients with comorbidities. Optimization of the therapeutic algorithm, the choice of the optimal patient model for therapy, as well as the determination of the ratios of the risk of adverse events and the benefits of treatment is the main task of the practitioner, which can be more quickly solvedwith new drugs.
Key words: psoriasis, psoriatic arthritis, apremilast, small molecules.

For citation: Zaslavsky D.V., Sobolev A.V., Skrek S.V. et al. A small molecule with a great potential for the treatment of psoriasis. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2019; 1: 5–9. DOI: 10.26442/24143537.2019.1.180163

Введение

Псориаз – это системное иммуноассоциированное мультифакторное воспалительное заболевание с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, проявляющееся поражением кожи, ногтевых пластинок и суставов. Распространенность псориаза очень различается (от 1% в Азии до 8,5% в Норвегии) [1].
Основу патофизиологического процесса при псориазе представляет хронический дисбаланс выработки про- и противовоспалительных цитокинов в тканях, результатом которого является непропорциональный иммунный ответ, сопровождающий развитие хронического воспаления [2].
Количество триггерных факторов, способных активировать патогенетическую цепь этой болезни, велико. Основные провоцирующие факторы: генные мутации, стресс, бактериальные инфекции (стрептококковый фарингит), смена климата, курение или прием алкоголя, ожирение, травмы, хронические заболевания и прием ряда лекарственных препаратов (b-адреноблокаторов, препаратов лития, нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП, интерферонов, тербинафина, блокаторов кальциевых каналов, противомалярийных средств). У больных псориазом имеет место выраженная активация коры надпочечников, проявляющаяся значительным повышением концентрации кортизола по сравнению с контрольной группой [3]. Также у больных псориазом выявлена тенденция к увеличению уровня пролактина [3]. Коморбидными состояниями при псориазе являются метаболический синдром, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность.
Первичным морфологическим элементом при псориазе является четко отграниченная от здоровой кожи эпидермодермальная папула розового или красного цвета, покрытая рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. Процесс начинается с появления милиарных папул, которые постепенно увеличиваются в размерах, превращаясь в лентикулярные и нумулярные. Папулы могут сливаться друг с другом и образовывать бляшки (рис. 1).
Screenshot_1.png

Изменения в суставах отмечаются примерно у 5–7% больных псориазом. В Российской Федерации согласно данным Федерального статистического наблюдения в 2014 г. заболеваемость псориатическим артритом составила 2,3 случая на 100 тыс. населения, распространенность – 12,6 случая на 100 тыс. населения. Псориатическая артропатия может протекать либо по типу моно- или олигоартрита, либо в виде полиартрита. Псориатический артрит чаще возникает параллельно с кожными поражениями или несколько позже, а в некоторых случаях суставной синдром даже может предшествовать кожным высыпаниям. Поражение суставов обычно начинается с дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп. Постепенно в процесс вовлекаются средние и крупные сочленения, включая и позвоночник. В начале артропатического процесса больные жалуются лишь на скованность и болевые ощущения, а затем возникает отечность, ограниченность в движениях суставов, развиваются деформации. Рентгенологически выявляются околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей. Псориатрический артрит может сопровождаться развитием остеопороза.
Screenshot_2.pngВ последние годы появился новый препарат для лечения псориаза, апремиласт – ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4, регулирующий иммунный ответ, который наблюдается при псориазе. Эффективность этого препарата в лечении псориаза и псориатического артрита была доказана крупными клиническими исследованиями (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of apreMilast in psoriasis – ESTEEM и PALACE) [4, 5].
Апремиласт относится к фармакологической группе лекарственных веществ, называемых «малые молекулы». В отличие от прочих лекарственных средств, механизм его действия сосредоточен на микроструктурах внутри клетки. Попадая внутрь клетки, он блокирует действие ФДЭ-4, препятствуя активации аденозинтрифосфата (АТФ), что, в свою очередь, приводит к остановке синтеза медиаторов воспаления.
Циклический АТФ не может проникнуть в ФДЭ-4 из-за искусственно созданного барьера апремиластом и трансформироваться в АТФ с последующим развитием каскада воспалительных реакций [6, 7]; рис. 2, 3.
В клинической практике использование апремиласта имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать в повседневной практике врачу-дерматологу. Согласно инструкции по медицинскому применению, апремиласт показан для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости базисной противовоспалительной терапии. Препарат принимается перорально в дозе 30 мг 2 раза в сутки (требуется первичное титрование в первые 5 дней приема).
Лечение псориаза и псориатического артрита, как и большинства хронических дерматозов, до настоящего времени представляет значительную трудность, неизменно связанную с выбором лекарственного средства и возможным риском побочных эффектов. 

Цель исследования

Целью нашей работы был поиск пациентов, имеющих показания к назначению препарата из группы «малые молекулы», а также оценка результатов терапии.

Материалы и методы

Всего под наблюдением в Клинике кожных болезней Пьера Волькенштейна находились 12 пациентов за период с апреля по август 2018 г. Среди них были 7 мужчин и 5 женщин. 

Результаты и обсуждение

Клинический случай №1
Пациентка К., 87 лет, клинический диагноз: бляшечный псориаз, тяжелая степень, хроническое течение. Обратилась в клинику с распространенными высыпаниями (рис. 4) и болезненностью в левом тазобедренном суставе, усиливающейся при движении. Из анамнеза известно, что пациентка больна псориазом в течение 48 лет, неоднократно проходила лечение в разных стационарах Санкт-Петербурга и референтных дерматологических центрах. Индекс PASI (Psoriasis Area Severity Index) на момент осмотра составил 49,5. Индекс BSA (Body Surface Area) составил 71%, область поражения включала волосистую часть головы, туловище, верхние и нижние конечности. Из анамнеза известно, что у пациентки была профессиональная вредность: более 20 лет больная проработала врачом и имела постоянный контакт с больными туберкулезом. Ввиду распространенности кожного процесса наружная терапия с использованием мазей ограничивалась риском сорбционного действия лекарственных препаратов на органы или системы. Также слабый клинический ответ был отмечен на проводимую цитостатическую терапию метотрексатом, в том числе также лечение микофенолата мофетилом и ацитретином. Вовлечение в патологический процесс суставов исключило возможность назначения фототерапии. Наличие положительных тестов на туберкулез и антитела к гепатиту В исключили также возможность применения биологической терапии. Пациентка была консультирована фтизиатром, инфекционистом и терапевтом.
Из-за повышенного артериального давления была назначена антигипертензивная терапия, после начала которой показатели гемодинамики восстановились до пределов возрастной нормы. Согласно решению междисциплинарного консилиума с участием фтизиатра и инфекциониста, показаний для проведения этиотропной терапии не выявлено. Рекомендовано динамическое наблюдение. Ввиду минимизации риска развития туберкулеза препаратом выбора у конкретной пациентки являлся апремиласт, который был рекомендован дерматологом в стандартной дозировке 30 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы в дебюте лечения. В самом начале терапии положительный клинический ответ достигнут не был, более того, в первые 3 нед терапии апремиластом отмечалось ухудшение состояния кожного процесса в виде увеличения количества элементов кожной сыпи, появления болезненности в коленных суставах, что, вероятно, было связано с отменой предшествующей терапии. Однако через 2 мес лечения был достигнут положительный клинический эффект с PASI 75 (рис. 5). В дальнейшем к базисной терапии была дополнительно назначена фототерапия (TL 01 NB 311 nm). В настоящий момент пациентка получает ингибитор ФДЭ-4 на протяжении 2 мес, однако, несмотря на проводимое лечение, полной клинической ремиссии добиться не удалось: после 3 мес лечения периодически возникают жалобы на боли в тазобедренном и коленных суставах, которые быстро купируются НПВП. 
Screenshot_3.png

Клинический случай №2

Пациент М., 32 года, обратился с жалобами на высыпания в области паховых складок и головки полового члена, межъягодичной складки (рис. 6). Одновременно предъявлял жалобы на боли в области крупных суставов. Из анамнеза известно, что болен псориазом в течение 10 лет. При обращении к ревматологу по месту жительства было выполнено комплексное исследование и установлен диагноз – артропатический псориаз. Из анамнеза известно, что высыпания на коже существуют с детства и плохо поддаются лечению разными наружными лекарственными средствами. Неоднократно проходил обследование по месту жительства в кожно-венерологическом диспансере и других референтных центрах, где получал лечение с применением цитостатических препаратов (метотрексат 10 мг 1 раз в неделю, внутримышечно, N4), иммуносупрессивную терапию (циклоспорин 300 мг, по 3 капсулы 1 раз в сутки в течение 35 дней) – без положительного клинического эффекта. В мае 2017 г. консультирован в ревматологическом отделении медицинского центра клиники Кельнского университета. Клинический диагноз – артропатический псориаз. Псориаз крупных складок. Было рекомендовано лечение ингибиторами фактора некроза опухоли (цертолизумаба пэгол). После одной инъекции цертолизумаба пэгола 200 мг, подкожно, отмечалось незначительное улучшение в виде снижения болевого синдрома и уменьшения количества высыпаний на коже. С целью проведения антицитокиновой терапии были произведены скрининговые исследования, в результате которых выявлены положительный диаскинтест, положительный квантифероновый тест. Согласно заключению консилиума пациенту перед проведением антицитокиновой терапии рекомендованы консультация у фтизиатра и продолжение биологической терапии или лечение с применением ингибитора ФДЭ-4. Принимая во внимание отсутствие у пациента возможности регулярного приема препарата и усиление болевого суставного синдрома, была назначена терапия апремиластом. Через 2 нед от начала проводимой терапии количество высыпаний на коже значительно уменьшилось, качество жизни заметно улучшилось, полностью купировался суставной синдром. Из анамнеза известно, что во время обострения суставного синдрома у пациента увеличивался размер стопы и, как следствие, увеличивался размер обуви. Этот факт предопределял невозможность ношения некоторых видов любимой и привычной обуви во время обострения заболевания. В период лечения и достижения клинического улучшения (рис. 7) суставной синдром регрессировал, а отечность и, как следствие, объем суставов стопы уменьшались, что позволяло пациенту вновь использовать привычную обувь. Примечательность этого события заключалась в основе комплаентности между пациентом и его лечащим врачом и определяла приверженность лечению.
Screenshot_4.png

Клинический случай №3

Пациент Н., 56 лет. Обратился с жалобами на распространенные высыпания в области волосистой части головы, туловища и конечностей. Болен псориазом более 35 лет. Последнее обострение связывает с эмоциональным переживанием. Неоднократные курсы десенсибилизирующей и дезинтоксикационной терапии, а также лечение гепатопротекторами клинического улучшения не принесли. Из анамнеза известно, что наблюдалась диссеминация кожного процесса после проводимого лечения на Мертвом море. Распространенность кожного процесса, локализация в разных анатомических областях исключили возможность применения наружной терапии глюкокортикостероидами и ингибиторами кальциневрина. В качестве терапии пациенту было рекомендовано TL 01 NB 311 nm (UVB-терапия), что уже в начале способствовало уменьшению количества высыпаний, снижению интенсивности гиперемии. Однако, несмотря на проводимое лечение, а именно после 17-й процедуры, стали вновь появляться новые элементы кожной сыпи, в связи с чем тип фототерапии был изменен на PUVA-терапию. Однако после 5 процедур PUVA-терапии распространение кожных высыпаний не уменьшалось. После проведения 25 процедур фототерапии с суммарной дозой 32,5 Дж/см2 было отмечено резкое ухудшение в течении кожного процесса, в связи с чем курс фототерапии был отменен. При проведении углубленного обследования были выявлены антитела к гепатиту В, что исключило возможность проведения цитостатической терапии. Нарушение липидного обмена также исключило возможность применения ацитретина. Возраст пациента и риск возможного развития артериальной гипертензии не позволили использовать системные ингибиторы кальциневрина. Консенсусное мнение определило порядок лечения препаратом микофенолата мофетилом, следствием чего явилась непродолжительная ремиссия. Высыпания разрешились (PASI 75 был достигнут к концу 3-й недели лечения). Однако к концу 4-й недели отмечался рецидив заболевания, с появлением новых высыпаний на ягодицах и волосистой части головы. Индекс BSA стал неуклонно расти, в течение последних 3 нед приближаясь к исходному уровню, когда больной впервые обратился в лечебное учреждение. После неэффективности системной терапии пациенту был рекомендован препарат апремиласт в стандартной дозировке с учетом титрования в дебюте лечения и последующим повышением дозы до 60 мг/сут, что обеспечило клиническое улучшение после 1 мес лечения.

Выводы

Дальнейший анализ по выявлению и отбору особой группы пациентов, нуждающихся в приоритетном лечении апремиластом, позволил систематизировать результаты клинических наблюдений. При анализе групп пациентов, получающих апремиласт, у подавляющего большинства больных были выявлены противопоказания к биологической терапии. По результатам наблюдений был сделан вывод о том, что целесообразно назначение апремиласта пациентам с псориазом, в том числе псориазом проблемных локализаций, при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами (метотрексат, циклоспорин, ацитретин) или PUVA-терапию, а также при непереносимости указанных методов лечения. Подобно крупным рандомизированным исследованиям, подавляющее большинство пациентов наряду с апремиластом также получали либо наружную терапию глюкокортикостероидами или ингибиторами кальциневрина, либо фототерапию TL 01 NB 311 nm (UVB-терапию)/UVA-2-терапию. Применение сопутствующей терапии может повысить приверженность лечению в первые 1,5 мес лечения, когда наблюдался недостаточный эффект терапии (у 4 пациентов) и это являлось причиной низкого комплаенса, что, в свою очередь, стало причиной самостоятельной отмены пациентами рекомендуемого врачом лекарственного препарата. Таким образом, с целью проведения более корректной оценки требуется большая выборка среди пациентов разных возрастных групп, а также более длительный период проведения исследования для выявления достоверных данных относительно эффективности лечения и определения частоты выявления побочных эффектов.

Сведения об авторах
Заславский Денис Владимирович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: venerology@gmail.com
Соболев Алексей Владимирович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова»
Скрек Сергей Владиславович – канд. мед. наук, врач-дерматолог, онколог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Юновидова Анастасия Александровна – аспирант каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», врач-дерматолог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Халилова Эльмира Ильдусовна – врач-дерматолог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Ветлицкий Дмитрий Анатольевич – врач-дерматолог, ООО «Клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна»
Список используемой литературы
Раскрыть полный список