Выпуск: №01 2019

Непереносимость продуктов питания у больных атопическим дерматитом

ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН. 119991, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 38а, корп. 1 dvoriankova@mail.ru
Атопический дерматит (АтД) и пищевая аллергия тесно связаны, особенно у детей младшего возраста. Развитие АтД может быть опосредованно IgE-ассоцированными иммунными реакциями и IgE-неассоцированными реакциями. Дифференциальная диагностика пищевой аллергии и АтД, обострения которого вызваны пищевой непереносимостью, является важной задачей, имеющей прогностическое значение, а также играет значимую роль в определении тактики лечения и реабилитации больных. Проведение лабораторных исследований позволяет оптимизировать проведение диагностики АтД. 
Ключевые слова: атопический дерматит, пищевая аллергия, IgE-опосредованные иммунные реакции, IgE-неопосредованные иммунные реакции. 

Для цитирования: Дворянкова Е.В. Непереносимость продуктов питания у больных атопическим дерматитом. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2019; 1: 43–47. DOI: 10.26442/24143537.2019.1.190257

Food intolerance in patients with atopic dermatitis

E.V.Dvoryankova
Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences. 119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 38a, korp. 1 dvoriankova@mail.ru

Atopic dermatitis (AtD) and food allergy are closely related, especially in early childhood. AtD can be mediated by IgE-associated immune reactions and non-IgE-associated reactions. Differential diagnosis of food allergy and AtD with an exacerbation caused by food intolerance is an important task having a predictive value as well as it plays a significant role in determining tactics of patients’ treatment and rehabilitation. Laboratory testing can optimize the diagnosis of AtD.
Key words: atopic dermatitis, food allergy, IgE-mediated immune reactions, non-IgE -mediated immune reactions.

For citation: Dvoryankova E.V. Food intolerance in patients with atopic dermatitis. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2019; 1: 43–47. DOI: 10.26442/24143537.2019.1.190257

Атопический дерматит (АтД) – хроническое воспалительное неинфекционное заболевание кожи, которое наиболее часто развивается в детском возрасте. В большинстве случаев АтД заканчивается достаточно стойкой ремиссией до наступления периода пубертата. Тем не менее в последние годы все чаще наблюдаются случаи, когда заболевание сохраняется или даже дебютирует у взрослых [1].
Распространенность АтД среди детей составляет примерно 15–30%, среди взрослых – 0,3–14,3% [2]. Однако большинство авторов придерживаются мнения, что это заболевание диагностируется у 1–3% взрослых пациентов [3].
АтД часто ассоциируется с повышенным уровнем сывороточного иммуноглобулина (Ig) E, а также отягощенным личным или семейным анамнезом по аллергическим реакциям 1-го типа, аллергическому риниту и бронхиальной астме. Клинически заболевание характеризуется появлением эритематозно-сквамозных и экзематозных высыпаний на коже, сопровождающихся зудом и выраженной сухостью кожи. Эти проявления связаны с генетически детерминированным нарушением синтеза белка филаггрина, который участвует в формировании естественной увлажненности кожи и играет важнейшую роль в конечной дифференцировке корнеоцитов, а также реализации барьерных функций эпидермиса. Кроме этого, развитие экзематозных поражений кожи у больных с АтД является результатом клеточной иммунной (атопической) реакции. Также в настоящее время активно обсуждается роль нарушения микробиоты кожи и кишечника, а также формирование эпидермальных биопленок как значимых этиопатогенетических факторов в возникновении данного заболевания. 
Таким образом, в основе патогенеза АтД лежат генетически детерминированное нарушение целостности эпидермального барьера, выраженная воспалительная реакция в коже в ответ на воздействие различных внешних и внутренних факторов и снижение антимикробной защиты кожи. Согласно современным представлениям развитие данного заболевания опосредовано комплексной взаимосвязью между множественными генетически опосредованными изменениями строения кожи больных и пренатальным/постнатальным воздействием факторов окружающей среды [4].
Несмотря на то что АтД издавна считался заболеванием аллергической природы, в настоящее время выделяют «неаллергическую» форму этого дерматоза, когда у больных отмечаются отрицательные результаты иммунологического обследования: отсутствие специфических IgE в сыворотке крови, отрицательные результаты кожных проб [5]. Причиной такого явления считают наличие очагов хронической инфекции в организме больного и изменение микробиоты кожного покрова с преобладанием патогенных микроорганизмов, в частности, Staphylococcus aureus, которые вызывают развитие каскада иммунных реакций, приводящих к развитию воспаления на коже.
Всемирной организацией аллергии (World Allergy Organization – WAO) было предложено подразделять АтД на IgE-ассоциированный, связанный с воздействием внешних неблагоприятных факторов, и IgE-неассоциированный, развивающийся под воздействием внутренних факторов [6]. Эта классификация позволила определить кожу больного (особенно в случаях сенсибилизации клещами, содержащимися в домашней пыли) как мишень для реализации патогенетических механизмов заболевания. Однако выявление провоцирующего обострение заболевания фактора, а также характера патологических взаимодействий в организме больного остается достаточно сложной задачей. Так, сенсибилизация кожи пылевыми клещами может быть определена в результате внутрикожного теста с соответствующими аллергенами и последующей индукцией специфических IgE для определенного аллергена. Однако выявление пищевой непереносимости представляет собой более сложную задачу, нежели определение других типов аллергенов. Пищевые аллергены отличаются от аэроаллергенов в их маршрутизации до развития сенсибилизации. Это часто становится причиной недостаточной диагностики и даже постановки неправильного диагноза. 
Следует отметить, что пищевая аллергия является наиболее частой причиной обострения АтД, особенно в раннем детском возрасте. Ее распространенность у детей с этим заболеванием достаточно высока и составляет 33–63% против 6–8% в среднем в популяции. Кроме этого, пищевая непереносимость (коровьего молока, куриных яиц, рыбы, пшеницы, сои и пр.) имеется у 61% детей-атопиков в возрасте до 3 лет, из которых примерно у 92% она трансформируется в сенсибилизацию к аэроаллергенам [7].
Пища является для человека иммунологически чужеродным веществом. В то же время питание – необходимое условие для поддержания жизнедеятельности, поэтому в качестве адаптационного механизма в процессе эволюционного развития была приобретена способность к иммунологической толерантности. С рождения большинство людей иммунологически толерантны к основной массе продуктов питания, однако имеются исключения, приводящие к развитию патологических состояний. Механизмы развития толерантности к продуктам питания в настоящее время недостаточно изучены: неясно, развивается ли толерантность к пище в течение эмбрионального периода или возникает только после рождения. Кроме этого, считается, что развитие пищевой аллергии у детей младшего возраста может быть связано с функциональной незрелостью пищеварительного тракта, конституциональными нарушениями барьерных свойств эпителия и слизистой кишечника, что способствует адгезии и инвазии потенциальных патогенов и аллергенов [8]. При этом следует разделять два диагноза: собственно пищевая аллергия и АтД. 
Термином «пищевая аллергия» обозначают иммуноопосредованный ответ организма на конкретный продукт питания, сопровождающийся выработкой специфических IgE [3]. Однако необходимо помнить, что нежелательные реакции на пищу могут быть результатом ферментативной недостаточности либо токсической реакции (отравление), но не проявлением пищевой аллергии. Следует также отметить, что в некоторых случаях продукты питания могут являться и внешним аллергеном, вызывая IgE-опосредованную аллергию при контакте с кожей.
Учитывая, что непереносимость продуктов питания часто является причиной обострения АтД, а при развитии пищевой аллергии могут наблюдаться симптомы, схожие с клиникой этого дерматоза, важно четко дифференцировать эти два патологических состояния, которые вызываются пищевыми аллергенами. С точки зрения иммунопатологии и для АтД, и для пищевой аллергии свойственны некоторые общие иммунологические реакции. Поэтому дифференциальная диагностика этих заболеваний является непростой, но важной задачей, решение которой имеет существенное прогностическое значение.
Облегчить диагностику АтД и дифференцировать его от пищевой аллергии могут помочь известные международные диагностические критерии заболевания.
Screenshot_19.png

Диагностические критерии АтД впервые были предложены в 1979 г. J.Hanifin и W.Lobitz, а позднее, в 1980 г., дополнены J.Hanifin и J.Rajka. В дальнейшем эти критерии расширялись и совершенствовались рядом исследователей. На этой основе были разработаны международные диагностические критерии заболевания, предусматривающие выделение основных и дополнительных диагностических признаков. Их сочетание – три основных и три дополнительных – является достаточным для постановки диагноза (см. таблицу). Таким образом, клинический осмотр больного и тщательный сбор анамнеза помогают провести дифференциальную диагностику АтД. Однако не всегда этих критериев бывает достаточно.
При проведении дифференциальной диагностики пищевой аллергии и АтД, опираясь на диагностические критерии этого заболевания кожи, следует учитывать тот факт, что проявления пищевой непереносимости достаточно быстро исчезают после введения элиминационной диеты (исключения из рациона потенциально аллергенного продукта). Симптомы АтД не удастся полностью купировать таким способом. Кроме этого, анамнестические данные и так называемые клинические стигмы, характерные для данного заболевания, также могут существенно помочь в постановке правильного диагноза. 
Тем не менее выявление провоцирующего заболевание фактора, в частности, алиментарного, крайне необходимо для больных с АтД, особенно в педиатрической практике.
Screenshot_20.pngПроцесс развития пищевой непереносимости при АтД состоит из фазы сенсибилизации и фазы развернутого иммунного ответа [8]. При нормальном иммунном ответе после распознавания антигена, передачи информации о нем иммунокомпетентным клеткам происходит взаимодействие лимфоцитов и/или антител с чужеродным агентом и формируется толерантность к конкретному антигену. Развитие аллергии наблюдается, когда присутствие аллергена приводит к дисбалансу Th1/Th2 [9]. Процесс сенсибилизации – формирования иммунной памяти при развитии аллергической реакции – запускается при первом контакте с причинно-значимым агентом, но не проявляется клиническими симптомами. Однако после того, как вырабатываются специфические антитела, повторное соприкосновение с аллергеном провоцирует каскад защитных реакций и возникновение ряда нарушений со стороны кожи, слизистых оболочек, пищеварительного тракта, респираторных органов – фаза развернутого иммунного ответа (эффекторная фаза).
Существует два типа эффекторных механизмов аллергических реакций: IgE-опосредованный (реакции немедленного типа) и IgE-неопосредованный. При IgE-неопосредованной (цитотоксической) реакции иммунный ответ определяется Th2-клеточными реакциями, которые характерны для поздних экзематозных проявлений АтД. Тем не менее в настоящее время не вполне понятно, являются ли IgE-ассоциированные реакции непосредственным звеном в патогенезе этого заболевания либо они представляют собой отягчающие иммунные реакции, которые усугубляют АтД. Несмотря на то, что аллерген-специфические IgE-опосредованные иммунные реакции участвуют в патогенезе АтД, наиболее вероятным патогенетическим механизмом развития этого дерматоза в настоящее время все же считают аллерген-специфический Th2-иммунный ответ. Однако IgE-неопосредованные иммунные реакции не всегда находятся в фокусе внимания клиницистов, и результаты лабораторных исследований, направленных на изучение Th2-иммунного ответа, как правило, не бывают правильно интерпретированы в процессе диагностики и лечения АтД.
Непереносимость продуктов питания при АтД, так же как и других потенциальных аллергенов, бывает двух типов – IgE-опосредованная или IgE-неопосредованная. Однако ведущим в развитии данного заболевания все же является клеточный иммунный ответ. IgE-опосредованные кожные реакции могут быть достаточно легко диагностированы, так как они достаточно быстро развиваются, в течение 2–6 ч после приема потенциального аллергена. Но такой вид иммунного ответа, как правило, не приводит к непосредственному развитию обострения АтД. Напротив, возникновение экзематозных, эритематозно-сквамозных высыпаний происходит в связи с развитием реакций гиперчувствительности замедленного типа, как правило, IgE-неопосредованных. И такой вид аллергии нередко упускается из виду из-за отсутствия соответствующих лабораторных исследований, а также в связи с достаточно поздним (спустя 2–6 ч, а иногда и несколько дней) появлением симптомов. Поэтому бывает весьма затруднительно связать прием конкретных продуктов питания с обострением АтД. В отличие от АтД, при пищевой аллергии симптоматика заболевания развивается достаточно быстро, обычно в течение 2 ч после приема потенциального аллергена. 
Лабораторными показателями пищевой непереносимости у больных с АтД являются высокий уровень общего сывороточного IgE, эозинофилия, положительные аллерген-специфические IgE-показатели и положительные внутрикожные тесты [10]. Однако не всегда все эти тесты являются положительными. Более того, могут возникнуть определенные трудности в диагностике из-за расхождений между лабораторными результатами и клиническими проявлениями заболевания. Например, у больного может быть значительно повышено содержание IgE в сыворотке крови, но на момент проведения обследования отсутствовать какие-либо клинические проявления атопии. В то же время при нормальном уровне IgE могут наблюдаться тяжелые проявления АтД. Такое же несовпадение может наблюдаться между количеством эозинофилов в крови и уровнем сывороточного IgE. Однако на основе понимания иммунопатогенеза IgE-ассоциированного и IgE-неассоциированного АтД эти несоответствия можно понять логически [11].
У больных с IgE-неассоциированным АтД вырабатываются Th2-цитокины, включая интерлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-5 [12], что приводит к повышенной выработке неспецифических IgE. Общий уровень сывороточного IgE отражает только неспецифическое его производство В-клетками. Изолированное обнаружение аллерген-специфического IgE (к какому-либо аллергену или антигену) не доказывает, что именно этот аллерген ответственен за клиническую симптоматику. Кроме этого, отсутствие специфического IgE в сыворотке периферической крови не исключает возможности участия IgE-зависимого механизма, так как местный синтез IgE и сенсибилизация тучных клеток могут происходить в отсутствие специфического IgE в кровотоке. Идентичные результаты для разных аллергенов не означают их одинакового клинического значения, так как способность к связыванию с IgE у разных аллергенов может быть различной. Иногда больные с весьма высоким уровнем общего IgE имеют положительные реакции ко множественным аллергенам в соответствии с определением специфических IgE. Однако у этих больных не всегда имеется аллергическая реакция на все выявленные антигены. Таким образом, повышение аллерген-специфических IgE может указывать лишь на непереносимость конкретного продукта питания и не иметь значимой связи с симптоматикой АтД, в то время как повышение общего уровня IgE характерно для цитотоксического механизма развития заболевания. На основе анализа таких результатов лабораторных исследований доктор может достаточно легко определиться с наличием либо отсутствием у больного пищевой непереносимости.
Еще одним важным аспектом, который необходимо учитывать при проведении лабораторной диагностики АтД, является возможность развития сенсибилизации к аллергену двумя путями: при контакте с аллергеном, поступившим извне, и при наличии аллергена внутри самого организма.
Нарушение эпидермального барьера, который развивается у больных с АтД в результате мутации в гене, кодирующем синтез белка филаггрина, поддерживает теорию развития заболевания по типу сенсибилизации «снаружи–внутрь». Эта теория предполагает, что дефект эпидермального барьера является инициирующим патогенным фактором, способствующим развитию остро-воспалительной реакции в коже в результате активации иммунного ответа при участи Th2-цитокинов [13]. В этом случае проникновение растворимых аллергенов через поврежденный эпидермальный барьер может инициировать Th2-иммунный ответ, в частности, синтез ИЛ-4 и IgE. Например, сенсибилизация к домашней пыли типична для больных с АтД. Этот процесс может активироваться как при попадании аллергена через дыхательные пути, так и при кожном контакте, в результате которого образуются IgE-специфические антитела, циркулирующие в периферической крови. Аналогичным образом накожная сенсибилизация к пищевым аллергенам может привести к развитию пищевой аллергии при АтД на фоне изначально поврежденного эпидермального барьера. 
Сенсибилизация по типу «изнутри–наружу» является типичной для пищевой аллергии. Это объясняется тем, что, как указывалось выше, продукты питания могут оказывать сенсибилизирующее воздействие в результате нарушения барьерных свойств эпителия и слизистой кишечника и недостаточности ферментативной системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Результаты проведения лабораторных исследований у больных с АтД различаются в зависимости от пути развития сенсибилизации (см. рисунок). В случаях, когда сенсибилизация развивается в результате проникновения аллергена через кожу, у больных, как правило, возникает ярко выраженная аллерген-специфическая кожная реакция. Такие больные могут демонстрировать выраженные положительные проведения накожных тестов на фоне отрицательных или низких уровней специфического IgE. Однако после продолжительной сенсибилизации содержание специфических IgE в сыворотке крови будет повышаться. В случаях развития сенсибилизации через ЖКТ у больных будет как повышен уровень специфических сывороточных IgE, так и наблюдаться ярко выраженная положительная реакция при проведении накожных тестов. Однако в случае IgE-неопосредованной пищевой аллергии накожные аллергологические тесты будут отрицательными, уровни специфических IgE – низкими либо не определяться вовсе.
В клинической практике АтД часто является начальным проявлением системной атопии и наблюдается у детей в течение первого года жизни. В дальнейшем примерно в 1/2 случаев у таких больных могут развиваться и другие заболевания атопической природы: пищевая непереносимость, бронхиальная астма, аллергический ринит, которые составляют так называемый «атопический марш» [14]. Пищевая аллергия в подавляющем большинстве случаев проявляется АтД в раннем возрасте, тогда как аллергия на аэроаллергены проявляется в основном как бронхиальная астма и аллергический ринит в более старших возрастных группах. Как было описано выше, сенсибилизация к продуктам питания и аэроаллергенам обладает уникальными характеристиками в зависимости от ее маршрутизации. Пищевая аллергия может развиваться у младенцев, получающих искусственное вскармливание, либо на фоне введения прикормов. Однако у детей, находящихся на грудном вскармливании, также может возникать аллергия на продукты питания, съеденные матерью. По мере роста ребенка пищевая аллергия может исчезнуть, но с прогрессированием сенсибилизации, например, на аэроаллергены, у пациентов может развиться аллергический ринит или бронхиальная астма.
Ксероз кожи является одним из основных признаков АтД [1]. Сухость кожи сопровождается легкой ее ранимостью и зудом, что в результате расчесывания также приводит к мацерации кожи. Проникновение аллергенов через поврежденный кожный покров на фоне Th2-поляризованного состояния иммунной системы может привести к ситуации, когда развивается аллергия на аллерген. Проводя мероприятия, направленные на предотвращение избыточной трансэпидермальной потери воды, устраняя ксероз и зуд кожи у больных с АтД, можно не только улучшить состояние больного, но и предупредить развитие пищевой аллергии, бронхиальной астмы, аллергического ринита либо облегчить их течение [14]. 
Первый документированный отчет о пищевой непереносимости как провоцирующем АтД факторе был представлен О.Schloss в 1915 г., когда было описано экзематозное поражение на коже на фоне приема определенных продуктов питания и улучшение кожного процесса при устранении из рациона этой пищи [14]. С тех пор развитие АтД тесно связывают с пищевой непереносимостью. Однако замедленное развитие симптомов заболевания на фоне погрешностей в диете нередко затрудняет диагностику. Кроме этого, эффект от однократного воздействия аллергена может отличаться от клинических эффектов, развившихся при хроническом контакте с ним.
Развитие обострений АтД IgE-опосредованных сенсибилизаций может происходить двояко. Обострение заболевания может развиваться на фоне реакций немедленного типа, при возникновении генерализованного зуда или болезненной эритемы в течение 2 ч после приема пищи. В результате расчесов кожи и повреждения ее целостности может развиться вторичное обострение в виде экзематозных высыпаний [7]. Также АтД может обостряться на фоне развития поздней аллергической реакции, непосредственным следствием которой является развитие воспаления на коже.
Сенсибилизация к пище происходит в раннем возрасте, достигая пика примерно в 6–9 мес. Большинство исследований патогенеза АтД были сфокусированы на IgE-опосредованном механизме его развития. Однако в течение последнего десятилетия была определена основная роль IgE-неопосредованной аллергической реакции в иммунопатогенезе заболевания.
Различия между IgE-опосредованной и IgE-неопосредованной пищевой аллергией чрезвычайно важны для понимания природы АтД и разработки методов контроля за заболеванием. Проведение лабораторных исследований, направленных на определение уровня сывороточного IgE, эозинофилии, специфических IgE (например, методом твердофазного иммунофлуоресцентного анализа с применением биочипов), а также выполнение кожных тестов помогает в постановке правильного диагноза, а также оценке перспективы развития атопических заболеваний.

Сведения об авторе
Дворянкова Евгения Викторовна – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ФГБУН ЦТП ФХФ. E-mail: dvoriankova@mail.ru
Список используемой литературы
Раскрыть полный список