Выпуск: №01 2019

Антифосфолипидный синдром у пациента, перенесшего сифилитическую инфекцию

1ГБУ РО «Областной клинический кожно-венерологический диспансер». 390046, Россия, Рязань, ул. Спортивная, д. 9; 2ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России. 390026, Россия, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9 misha.juchkov@gmail.com
В статье приводятся обзорные данные и клиническое наблюдение случая антифосфолипидного синдрома у пациента, перенесшего сифилитическую инфекцию. Обсуждаются сложности диагностики антифосфолипидного синдрома у пациентов с феноменом серологической резистентности и возможности патогенетической связи Treponema pallidum-ассоциированной инфекции и выработки антифосфолипидных антител. 
Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, сифилис, серологическая резистентность. 

Для цитирования: Жучков М.В., Большакова Е.Е., Сонин Д.Б. и др. Антифосфолипидный синдром у пациента, перенесшего сифилитическую инфекцию. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2019; 1: 63–65. DOI: 10.26442/24143537.2019.1.190204

The antiphospholipid syndrome in patient after syphilis infection

M.V.Zhuchkov1, E.E.Bolshakova1, D.B.Sonin1, E.E.Zhiltsova2, R.R.Shilin2, M.S.Isakova1, S.A.Rodionova1, I.E.Minkina1
1Ryazan State Regional Dermato-Venerological Clinic. 390046, Russian Federation, Ryazan, ul. Sportivnaia, d. 9;
2I.P.Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 390026, Russian Federation, Riazan, ul. Vysokovol'tnaia, d. 9 misha.juchkov@gmail.com

The article provides literature review as well as clinical case of an antiphospholipid syndrome in a patient after syphilis infection. It discusses difficulties in the diagnostic of antiphospholipid syndrome in patients with phenomenon of seroresistanсe and probable pathogenic correlation between treponema pallidum that is associated with infection and antiphospholipid antibodies production.
Key words: antiphospholipid syndrome, syphilis, seroresistanсe.

For citation: Zhuchkov M.V., Bolshakova E.E., Sonin D.B. et al. The antiphospholipid syndrome in patient after syphilis infection. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2019; 1: 63–65.
DOI: 10.26442/24143537.2019.1.190204

Фундамент для современного изучения антифосфолипидного синдрома (АФС) был заложен еще в начале XX в. благодаря классическим работам Августа Вассермана [1]. Именно им была предложена оригинальная методика получения антигена методом солевого экстрагирования паренхимы печени мертворожденных детей с диагностированным врожденным сифилисом и последующее применение этого антигена в реакции связывания комплимента. А.Вассерман первым обнаружил антитела в сыворотке больных сифилисом, названные им «реагинами». 
Несколько позже, благодаря исследованиям М.Pangborn, было установлено, что «антиген», используемый в реакции Вассермана, является не просто иммунологически неоднородным «экстрактом печени», а фактически представляет собой гетерогенную в антигенном отношении совокупность веществ, важнейшим из которых является фосфолипид, названный автором в последующем «кардиолипином» [2]. М.Pangborn также показал, что остальные компоненты «экстракта» – холестерин и фосфатидилхолин – имеют определенное значение в агглютинации кардиолипинового антигена иммуноглобулинами сыворотки пациента. 
После появления публикаций, указывающих на выявление положительной реакции связывания комплимента, становилось понятным, что специфичность реакции Вассермана в диагностике сифилиса невысокая [3]. Именно после этого в клинической медицине стали активно употребляться термины «острые и хронические биологические ложноположительные реакции Вассермана». Высокая частота встречаемости таких «ложных» серологических реакций у пациентов с системной красной волчанкой и другими диффузными заболеваниями соединительной ткани сделала их «площадкой» для изучения данного иммунологического феномена. И уже в 1952 г. это изучение принесло осязаемые плоды. В образцах сыворотки крови пациентов, страдающих волчанкой и ложноположительной реакцией Вассермана, обнаружили фактор, замедляющий свертывание крови [4]. В последующем выяснилось, что это иммуноглобулин (IgG и IgM), связывающийся с фосфолипидной частью протромбинактиваторного комплекса, отсутствие которого в плазме крови ассоциировано с повышением частоты тромбозов. За это данный фактор получил название «волчаночный антикоагулянт». Вскоре после его описания стали появляться публикации, посвященные описанию тромбоэмболических осложнений у пациентов с выявленным волчаночным антикоагулянтом.
Так, в 1963 г. группой авторов из легендарной клиники Мейо были описаны первые 8 пациентов, у которых в плазме крови определялся волчаночный антикоагулянт и имели место тромбоэмболические осложнения [5].
1983 г. был переломным в изучении указанного иммунологического феномена. Во-первых, в этом году в журнале «The Lancet» была опубликована работа по разработке твердофазного радиоиммунного метода, определяющего в плазме антитела, реагирующие с кардиолипином [6]. Разработанный лабораторный метод значительно увеличил возможности идентификации антител к фосфолипидам у пациентов с тромбозами и «отодвинул» применяемую для этого реакцию Вассермана на второй план. Во-вторых, именно в этом году английский ревматолог G.Hughes опубликовал работу, в которой обратил внимание на интересный симптомокомплекс у пациентов с волчаночным антикоагулянтом в плазме крови, включающий спонтанные аборты и рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, в частности рецидивирующие церебральные инсульты [7]. Это клиническое сочетание было названо «антикардиолипиновым», а в последующем – «антифосфолипидный синдром».
Благодаря значительным успехам современной дерматовенерологии на протяжении всего периода с 2001 г. практически на всей территории Российской Федерации отмечается постепенное снижение эпидемиологических показателей заболеваемости сифилитической инфекцией [8]. С 1905 г., когда Фрицем Шаудином и Эриком Хоффманом была открыта бледная трепонема, мировая сифилидология достигла значительных успехов как в вопросах диагностики, так и в вопросах лечения данной инфекции, передаваемой половым путем. Но, несмотря на все положительные тенденции, в современной фундаментальной и клинической венерологии в настоящее время основной и наиболее актуальной проблемой остается так называемая серологическая резистентность. После успешного лечения сифилитической инфекции у всех пациентов на протяжении неопределенно долгого периода времени в венозной плазме определяются антитела класса IgG к антигенным детерминантам Treponema pallidum, выявляемые всеми известными «трепонемными» (т.е. специфическими) серологическими реакциями: реакцией пассивной гемагглютинации, иммуноферментным анализом, реакцией иммунофлюоресценции, реакцией иммобилизации бледных трепонем и пр. В то же время у абсолютного большинства пациентов после перенесенного сифилиса так называемые «нетрепонемные» тесты становятся негативными. Последние, в том числе классическая реакция Вассермана, реакция микропреципитации, RPR-тест и другие, воспроизводимые за счет формирования в организме феномена антигенной мимикрии, фактически являются для практикующих врачей-дерматовенерологов «критерием эффективности противосифилитической терапии». Но, к сожалению, у небольшой части пациентов даже после неоднократных циклов специфической антибактериальной терапии нетрепонемные тесты остаются положительными на протяжении либо всей жизни, либо значительного отрезка времени. Этот иммунологический феномен получил название «серологической резистентности». Распространенность этого явления в популяции пациентов, перенесших сифилис, не велика и не превышает 5% [9]. 
Цель данной статьи – описание клинического случая, когда клинико-лабораторная диагностика АФС была затруднена из-за наличия у пациентки синдрома «серологической резистентности» после перенесенной в прошлом сифилитической инфекции. 
За медицинской помощью обратилась пациентка Н. (29 лет) по поводу сетчатого ливедо, относительно внезапно появившегося в области нижних конечностей и не сопровождавшегося неприятными субъективными ощущениями. В анамнезе у данной пациентки была перенесенная в возрасте 19 лет сифилитическая инфекция (ранний скрытый сифилис), по поводу которой пациентка получала цикл антибактериальной терапии. После перенесенного сифилиса у пациентки была констатирована серологическая резистентность нетрепонемных лабораторных тестов (микрореакция преципитации), относительно которой больной последовательно были назначены дополнительные циклы системной терапии пенициллинами. Указанное лечение лишь незначительно уменьшило количественные показатели реакции микропреципитации, но не устранило феномен серологической резистентности полностью. Пациентке были даны рекомендации относительно характера синдрома серологической резистентности, донорства крови и ее компонентов и пр. В возрасте 24 лет у пациентки произошел спонтанный аборт на сроке 11 нед беременности. Спустя 1 год самопроизвольное прерывание беременности повторилось на 12-й неделе развития плода. В обоих случаях при детальном гинекологическом исследовании женщины признаков какой-либо значимой патологии не было выявлено. Определяемые у пациентки тогда высокие титры реакции Вассермана и микрореакции преципитации были связаны лечащими врачами с достоверно перенесенной сифилитической инфекцией. В 27 лет пациентка обращается за специализированной медицинской помощью к сосудистым хирургам по поводу эпизода тромбоза глубоких вен правой голени. После консервативного лечения клинические признаки тромбоза регрессируют и вновь наличествующая «серологическая резистентность» пациентки не вызывает сомнения у лечащего врача из-за «очевидности» сифилитического происхождения. Настоящее обращение пациентки Н. к врачам-дерматологам по поводу относительно внезапно появившегося сетчатого ливедо заставило задуматься о существовании в плазме крови пациентки антифосфолипидных антител. Данное предположение было подтверждено лабораторно, были обнаружены антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1, а также наличие тромбоцитопении у пациентки.
Приведенное клиническое наблюдение, по нашему мнению, еще раз обращает внимание аудитории практикующих врачей-ревматологов, терапевтов и дерматовенерологов на два чрезвычайно важных вопроса. Во-первых, у пациентов, перенесших сифилитическую инфекцию с феноменом серологической резистентности, имеют место объективные сложности в диагностике АФС. Данную проблему весьма просто преодолеть при использовании дополнительных лабораторных исследований для определения других антифосфолипидных антител. Гораздо более важным является вопрос о возможной роли сифилитической инфекции и феномена серологической резистентности в формировании АФС у представленного пациента. 
В настоящее время результаты большого количества клинико-иммунологических исследований подтверждают значительную роль инфекций в формировании АФС, наряду с генетической предрасположенностью к выработке антифосфолипидных антител. Так, в исследовании S.Loizou и соавт. было выявлено, что у пациентов, страдающих некоторыми инфекционными заболеваниями, такими как туберкулоидная лепра, парвовирус В19 ассоциированная инфекция и прочие, в плазме крови определялись антитела к бета-2-гликопротеину-1, аналогичные тем, которые обнаруживаются в крови пациентов с АФС [10]. Некоторые экспериментальные исследования также подтверждают данный эпидемиологический факт. M.Gotoh и J.Matsuda продемонстрировали в эксперименте на лабораторных животных, что их иммунизация антигенными компонентами грамположительных и грамотрицательных бактерий животных приводит к выработке различного рода антифосфолипидных антител [11]. Основным иммунологическим «субстратом» выработки антифосфолипидных антител у пациентов с различными инфекционными заболеваниями является «молекулярная мимикрия» между антигенными детерминантами соответствующих бактерий и бета-2-гликопротеином-1. Так, A.Gharavi и соавт. в своем исследовании выявили существенные антигенные и биохимические сходства TIFI-протеина цитомегаловируса и некоторых пептидных структур бета-2-гликопротеина-1 [12]. В исследовании L.Zhang и соавт. было продемонстрировано, что антигены Staphylococcus aureus способны связываться с бета-2-гликопротеином-1 и таким образом также вероятно могут «участвовать в запуске» АФС. Таким образом, роль различных микроорганизмов в выработке антифосфолипидных антител в настоящее время можно признать установленной. Не является исключением из данного правила и сифилитическая инфекция. Приведенный клинический пример может стать одним из подтверждений роли Treponema pallidum в формировании клинических проявлений АФС.

Сведения об авторах
Жучков Михаил Валерьевич – канд. мед. наук, зам. глав. врача ГБУ РО ОККВД, гл. внештатный специалист дерматовенеролог и косметолог Минздрава Рязанской области. E-mail: misha.juchkov@gmail.com
Большакова Елена Евгеньевна – глав. врач ГБУ РО ОККВД, председатель РРО РОДВК
Сонин Дмитрий Борисович – канд. мед. наук, зам. глав. врача ГБУ РО ОККВД
Жильцова Елена Егоровна – д-р мед. наук, доц., зав. каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО РязГМУ
Шилин Роман Романович – ассистент каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО РязГМУ 
Исакова Марина Сергеевна – зав. отд-нием платных мед. услуг ГБУ РО ОККВД 
Родионова Славяна Александровна – зав. дерматовенерологическим отд-нием стационара ГБУ РО ОККВД
Минкина Ирина Евгеньевна – врач КДЛ серологической лаборатории ГБУ РО ОККВД 
Список используемой литературы
Раскрыть полный список