Выпуск: №02 2019

Биластин – новый антигистаминный препарат II поколения

ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН, Москва, Россия *dvoriankova@mail.ru
Биластин – новый антигистаминный препарат II поколения, который является результатом эволюции в исследованиях антигистаминных лекарственных средств, касающихся эффективности и безопасности. В ходе проведения ряда клинических исследований была продемонстрирована эффективность биластина в терапии аллергического ринита и идиопатической крапивницы, а также улучшения качества жизни больных на фоне приема данного препарата. Профиль ­безопасности биластина схож с аналогичным показателем в группах пациентов, получавших плацебо. Баланс эффективности и безопасности биластина сохраняется при повышении стандартной дозировки в 4 раза.
Ключевые слова: антигистаминные препараты, биластин, аллергический ринит, хроническая крапивница, эффективность, безопасность.

Для цитирования: Дворянкова Е.В. Биластин – новый антигистаминный препарат II поколения. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2019; 2: 10–12. DOI: 10.26442/24143537.2019.2.190371

Bilastine – a new second generation H1-antihistamine drug


E.V. Dvoriankova*
Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia *dvoriankova@mail.ru

Bilastine is a new second generation H1-antihistamine drug which epitomizes the evolution of research on antihistamines concerning both efficacy and safety. A number of clinical studies demonstrated bilastine efficacy for the treatment of allergic rhinitis and idiopathic urticaria as well as improvement of patients' quality of life while taking this drug. The safety profile of bilastine was similar to that in the groups of patients who received placebo. The balance of efficacy and safety of bilastine is maintained with an increase in the standard dosage of 4 times.
Key words: antihistamines, bilastine, allergic rhinitis, chronic urticaria, efficacy, safety.

For citation: Dvoriankova E.V. Bilastine – a new second generation H1-antihistamine drug. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2019; 2: 10–12. DOI: 10.26442/24143537.2019.2.190371

Лекарственные средства с антигистаминным действием являются в повседневной дерматологической практике наиболее часто назначаемыми препаратами как взрослым пациентам, так и детям. В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует достаточно большое количество лекарственных препаратов этой группы, которые были изучены и успешно внедрены в клиническую практику для лечения целого ряда заболеваний аллергической природы еще с 1960-х годов. Однако в последние два десятилетия произошли важные сдвиги в понимании механизмов, с помощью которых антигистаминные средства оказывают желаемое терапевтическое действие, а также вызывают побочные реакции.
Как известно, в организме человека гистамин синтезируется и высвобождается различными клетками: базофилами, тучными клетками, тромбоцитами, гистаминергическими нейронами, лимфоцитами и энтерохромаффиновыми клетками. Гистамин (2-[4-эмидазолил]этиламин) был обнаружен в 1910 г. Н. Dale и Р. Laidlaw и идентифицирован как медиатор развития анафилактических реакций к 1932 г. [1]. Гистамин относится к группе биогенных аминов и синтезируется с участием пиридоксальфосфат (витамин В6)-содержащей L-гистидин-декарбоксилазы из гистидина. Этот медиатор является посредником многочисленных физиологических реакций, и широкий спектр его биологических эффектов обусловлен наличием не менее 4 типов рецепторов (HR1, HR2, HR3 и HR4), принадлежащих к семейству G-белковых рецепторов (GPCRs), через которые гистамин оказывает свое влияние на клетки-мишени в различных тканях. Несмотря на то, что эти рецепторы принадлежат к одному семейству, они имеют ряд различий в своей структуре, локализации и вызываемых при их активации физиологических эффектах.
Аллергические реакции в организме человека реализуются посредством активации Н1-рецепторов, информация о синтезе которых кодируется в хромосоме III. Эти рецепторы отвечают за развитие таких симптомов аллергических заболеваний, как зуд, ринорея, бронхоспазм и сокращение гладкой мускулатуры кишечника [2]. Активация HR1 приводит к стимуляции сигнальных путей фосфолипида инозита, приводя к увеличению содержания внутриклеточного кальция, к активации других внутриклеточных сигнальных путей через фосфолипазу D и фосфолипазу A, что сопровождается проявлением клеточной реактивности в разных органах и системах, например в носовой полости – ринорея, в бронхолегочной системе – спазм бронхов, в коже – покраснение, образование волдырей. Другой сигнальный путь, возникающий при стимуляции Н1-гистаминового рецептора, может индуцировать активацию транскрипционного фактора NF-kВ, что обычно реализуется в формировании воспалительной реакции [3].
Screenshot_8.pngВ 1936 г. D. Bovet и A. Staub были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью [4]. В 1960-е годы, когда была показана гетерогенность рецепторов к гистамину и выделены три их подтипа, начался период разработки и клинического тестирования разнообразных антигистаминных лекарственных средств.
За последние годы знание молекулярной биологии значительно расширилось, особенно в отношении экспрессии GPCRs в рекомбинантных клеточных системах. Это изменило понимание того, как антигистаминные препараты взаимодействуют с GPCRs, проявляя свое терапевтическое действие. Классические модели GPCRs нуждались в том, чтобы гистаминовые рецепторы были заняты антагонистами, которые инициируют активацию путей трансдукции сигнала. Однако относительно недавно было показано, что GPCRs могут спонтанно активироваться вне зависимости от контакта с антагонистом. Это явление назвали конституциональной (физиологической) активностью рецептора, что привело к реклассификации лекарственных препаратов, воздействующих на данную группу рецепторов [5]. Лигандные препараты, традиционно считающиеся антагонистами, в настоящее время называются обратными агонистами, т.е. веществами, способными снижать конституциональную активность GPCRs, или нейтральными антагонистами, когда лиганды не изменяют базальную активность этих рецепторов (GPCRs), а препятствуют связыванию их агонистов. В связи с тем что антигистаминные препараты теоретически могут быть как обратными агонистами, так и нейтральными антагонистами, до настоящего времени остается неясным, является ли термин «антагонист рецептора Н1» точным. Таким образом, было предложено принять термин «антигистаминные препараты Н1».
Еще в 1953 г., когда О. Arunlakshana и Н. Schild показали, что H1-антигистаминные лекарственные средства обладают способностью ингибировать высвобождение гистамина из тучных клеток, было проведено несколько исследований in vitro и in vivo с целью определить, обладают ли эти препараты свойствами, отличными от подавления эффектов гистамина, которые могли бы способствовать повышению эффективности лечения аллергических заболеваний. В результате был выявлен противовоспалительный эффект антигистаминных лекарственных средств. В качестве возможного механизма, ингибирующего действия антигистаминных препаратов Н1 на накопление и активацию воспалительных клеток в тканях, была определена способность подавлять активацию NF-kB, описанная R. Bakker и соавт. [6].
Таким образом, антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, однако их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. В связи с этим антигистаминные лекарственные средства не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, они блокируют незанятые рецепторы, что определяет наибольшую эффективность данных препаратов для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае уже развившейся аллергии предупреждают выброс новых порций гистамина.
В настоящее время существует несколько классификаций антигистаминных препаратов. Однако ни одна из них не является общепринятой. Так, на основании способности H1-антигистаминных средств проникать через гематоэнцефалический барьер эти лекарственные средства подразделяют на две группы: антигистаминные препараты I поколения, которые связывают Н1-рецепторы на нейронах центральной нервной системы (ЦНС), обладающие седативным эффектом, и антигистаминные препараты II поколения, которые не могут пересечь гематоэнцефалический барьер и обладают меньшей седацией либо не вызывают ее вовсе. Кроме этого, по химическому строению антигистаминные лекарственные препараты также подразделяют на несколько групп: этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина.
Несмотря на то, что эффективность различных H1-антигистаминных препаратов в лечении заболеваний аллергической природы сопоставима, антигистаминные средства I и II поколений отличаются по химической структуре, фармакологическому действию и токсическому потенциалу.
Биластин – это блокатор H1-антигистаминных рецепторов II поколения, который относительно недавно был одобрен в качестве лекарственного средства для симптоматической терапии аллергического ринита и хронической крапивницы у пациентов старше 12 лет. Принадлежность к группе антигистаминных препаратов II поколения позволила сделать биластин потенциально привлекательным терапевтическим лекарственным средством для пациентов с аллергическими заболеваниями.
С молекулярной точки зрения биластин является 2-[4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)бензимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил]этил]фенил]-2-метилпропановой кислотой (см. рисунок). Он относится к классу пиперидинов, но при этом не является производным ни одного другого антигистаминного средства. Биластин представляет собой селективный блокатор Н1-рецепторов, который обладает высокой специфичностью к ним и имеет крайне низкую аффинность либо полное ее отсутствие к другим рецепторам: серотонина, брадикинина, лейкотриена D4, мускариновым М3-рецепторам, a1-адренорецепторам, b2-адренорецепторам, а также Н2- и Н3-гистаминовым рецепторам [7]. Сродство биластина к Н1-рецепторам в 3 и 6 раз выше, чем у цетиризина и фексофенадина соответственно. При этом результаты исследований in vivo продемонстрировали снижение гистаминопосредованного сокращения гладкой мускулатуры, бронхоспазма, проницаемости эндотелия сосудов [8].
Исследования, проведенные in vitro, показали, что биластин также оказывает противовоспалительное действие путем ингибирования высвобождения гистамина, интерлейкина-4 и фактора некроза опухоли a из тучных клеток и гранулоцитов [9].
Биластин обладает способностью быстро всасываться после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме в течение 1 ч после введения [10]. Препарат не подвергается печеночному метаболизму и приблизительно 95% выводится интактно с калом (67%) или мочой (33%) [11].
Эффективность биластина была хорошо изучена при таких заболеваниях аллергической природы, как аллергический ринит и крапивница. Так, в ходе проведения двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием больных, страдающих сезонным аллергическим ринитом, изучалась сравнительная эффективность биластина, цетиризина и фексофенадина [12]. Исследование проводилось у взрослых пациентов с непереносимостью пыльцы растений вне цветения, когда отсутствовали клинические проявления заболевания. Спустя час после контакта с аллергенами больным вводился биластин в дозе 20 мг, цетиризин 10 мг, фексофенадин 120 мг либо плацебо. В течение первых 4 ч после начала исследования было зафиксировано, что на фоне применения всех антигистаминных препаратов симптомы заболевания достоверно уменьшились по сравнению с плацебо (p<0,001). При этом существенных различий клинической эффективности между испытываемыми препаратами выявлено не было. Биластин в дозе 20 мг был также эффективен, как и 10 мг цетиризина, 120 мг фексофенадина с точки зрения начала терапевтического действия и уменьшения симптомов заболевания спустя 1 ч после приема внутрь. Следует отметить, что эффективность биластина сохранялась на протяжении 26 ч после приема. Кроме этого, эффективность и безопасность этого препарата, включая оценку качества жизни больных, была продемонстрирована еще в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых в общей сложности приняли участие 1404 пациента в возрасте от 12 до 70 лет, страдающих поллинозом [13, 14]. В обоих этих исследованиях было показано, что эффективность биластина в отношении купирования симптомов аллергического риноконъюнктивита достоверно выше по сравнению с плацебо и сопоставима по сравнению с другими антигистаминными лекарственными средствами II поколения, которые применялись в ходе исследований. Кроме этого, на фоне лечения биластином наблюдалось более существенное улучшение качества жизни больных по сравнению с дезлоратадином.
В ходе проведения другого многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 525 взрослых больных с хронической идиопатической крапивницей проводилось сравнительное изучение эффективности и безопасности 20 мг биластина по сравнению с 5 мг левоцетиризина [15]. Клиническая эффективность изучаемых лекарственных средств в течение 28 дней терапии обоими антигистаминными препаратами была значительно выше по сравнению с плацебо. При этом клиническое улучшение наблюдалось уже на второй день от начала терапии биластином и прогрессивно развивалось в течение всего периода лечения. Значительных различий в клинической эффективности между биластином и левоцетиризином выявлено не было.
Что касается безопасности биластина, то с целью ее изучения также были проведены клинические исследования, в ходе которых было установлено, что препарат хорошо переносился, и большинство описанных нежелательных побочных явлений были либо легкими, либо умеренными. Сообщений о каких-либо серьезных побочных явлениях или летальном исходе не поступало. Кроме этого, не было обнаружено никаких клинически значимых изменений при проведении любых лабораторных тестов, электрокардиографии, а также частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления у пациентов, получавших биластин в дозе 20 мг. Наиболее распространенными зафиксированными побочными эффектами были головные боли, сонливость и усталость, о которых сообщалось реже, чем в группе пациентов, получавших цетиризин по 10 мг 1 раз в день.
Как известно, антигистаминные препараты I поколения способны проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться H1-рецепторами на мембранах постсинаптических нейронов центральной нервной системы, что приводит к седации и снижению когнитивной функции, в то время как антигистаминные средства II поколения не обладают подобными свойствами. Влияние биластина на ЦНС изучалось с применением позитронно-эмиссионной томографии у относительно здоровых лиц. Результаты этого исследования показали, что биластин отвечает всем объективным критериям неседативного антигистаминного лекарственного препарата [16]. Более того, выяснилось, что биластин практически не влияет на производительность труда у принимавших его пациентов. Являясь субстратом для P-гликопротеина, который ограничивает проникновение через гематоэнцефалический барьер, биластин в дозе, не превышающей 40 мг, не вызывал развития психомоторных нарушений. Первые признаки седации наблюдались только при повышении вводимой дозы препарата до 80 мг.
Аналогичным образом однократное либо повторное введение биластина в дозе до 40 мг не приводило к каким-либо нарушениям при вождении автомобиля [17]. Кроме этого, было выяснено, что одновременный прием 20 мг биластина и этилового спирта не оказывает большего супрессивного действия на ЦНС, чем прием только алкоголя [18].
При изучении влияния биластина на сердечно-сосудистую систему были получены доказательства безопасности препарата как при применении его в терапевтических дозах, так и при их повышении. Введение биластина как в дозе 20 мг, так и 100 мг не оказало клинически значимого влияния на интервал QT при снятии электрокардиограммы [16]. Кроме этого, применение биластина в терапевтических дозах, а также при повышении их до 100 мг не оказывало никакого влияния на конфигурацию зубца Т [19].
Таким образом, биластин является антигистаминным препаратом, который был создан в результате совершенствования этой группы лекарственных средств в отношении эффективности и безопасности. Данные свойства биластина были подтверждены в ходе проведения клинических испытаний с участием больных аллергическим ринитом и идиопатической крапивницей. На фоне применения препарата происходило не только купирование симптомов заболеваний, но и улучшение качества жизни больных. Кроме этого, выяснилось, что в отличие от большинства антигистаминных препаратов биластин не оказывает угнетающего действия на ЦНС, в том числе и на фоне приема алкоголя. Соотношение эффективности и ­безопасности данного антигистаминного лекарственного средства также остается неизменным и при увеличении стандартной дозы препарата, что имеет важное значение при лечении больных с крапивницей и позволяет рассматривать биластин в качестве нового эффективного и безопасного антигистаминного лекарственного средства II поколения.

Сведения об авторе
Дворянкова Евгения Викторовна – д-р мед. наук, ФГБУН ЦТП ФХФ. E-mail: dvoriankova@mail.ru
Список используемой литературы
Раскрыть полный список