Выпуск: №03 2019

Диагностические критерии андрогензависимой дермопатии у женщин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия *ultra1147@mail.ru
В статье разобраны клинические, эпидемиологические и патогенетические особенности андрогензависимой дермопатии. Подробно описаны ее основные клинические формы: гирсутизм, акне, алопеция. Отмечено, что акне, гирсутизм и алопеция в большинстве случаев являются междисциплинарной проблемой, требующей привлечения ряда специалистов – дерматолога, эндокринолога, гинеколога. Подчеркнуто, что диагностическая модель ведения данных пациенток включает в себя полное и всестороннее обследование женщин с учетом прежде всего их гормонально-эндокринного профиля.
Ключевые слова: андрогензависимая дермопатия, гирсутизм, акне, алопеция, гиперандрогения, эндокринопатии.

Для цитирования: Каиль-Горячкина М.В., Белоусова Т.А. Диагностические критерии андрогензависимой дермопатии у женщин. Дерматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2019; 3: 40–45.
DOI: 10.26442/24143537.2019.3.190580

Diagnostic criteria for androgen-dependent dermopathy in women

M.V. Kail'-Goriachkina*, T.A. Belousova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia *ultra1147@mail.ru

The article presents clinical, epidemiological and pathogenetic features of androgen-dependent dermopathy. The basic clinical forms of this disorder (hirsutism, acne, alopecia) are described in detail. It is noted that acne, hirsutism and alopecia are usually an interdisciplinary problem that requires the involvement of a number of specialists, including a dermatologist, endocrinologist and gynecologist. It was emphasized that the diagnostic option for the management of these patients includes a complete examination of women, given primarily their hormonal-endocrine profile.
Key words: androgen-dependent dermopathy, hirsutism, acne, alopecia, hyperandrogenism, endocrinopathy.

For citation: Kail'-Goriachkina M.V., Belousova T.A. Diagnostic criteria for androgen-dependent dermopathy in women. Dermatology (Suppl. Consilium Medicum). 2019; 3: 40–45. DOI: 10.26442/24143537.2019.3.190580

Андрогензависимая дермопатия (АЗД) относится к визуальным проявлениям избыточной продукции мужских половых гормонов в организме женщины и является одной из визитных карточек дерматологических эндокринопатий. Это состояние характеризуется поражениями кожи и ее придатков, к которым относят: акне, себорею, алопецию и гирсутизм. Кожа, как известно, является главным звеном метаболизма стероидных гормонов. Действие андрогенов осуществляется через специфические андрогенные рецепторы, которые находятся в различных андрогензависимых тканях. Основными мишенями для половых гормонов в коже являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты [1]. 
Главными источниками андрогенов в женском организме являются яичники (25%) и надпочечники (25%), кроме того, 50% стероидных гормонов образуются за счет периферического метаболизма (кожа, мышцы, жировая ткань, печень). Основными яичниковыми андрогенами являются тестостерон и андростендион, надпочечниковыми – дегидроэпиандростерон (ДЭГА) и дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С). Продукцию яичниковых андрогенов стимулирует лютеинизирующий гормон, а надпочечниковых – адренокортикотропный гормон (АКТГ). Доказано, что содержание тестостерона в крови может не отражать истинную андрогенизацию, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии (приблизительно 30% андрогенов связаны с половым стероидсвязывающим глобулином – ПССГ, 20% – с альбуминами, 50% – с глобулинами) и только около 3% находится в свободном состоянии и проявляет биологическую активность. Периферическое превращение овариальных и надпочечниковых андрогенов приводит к трансформации низкоактивных стероидов в более активные, что играет важную роль, так как служит одним из основных источников образования тестостерона в организме женщины. К тому же выявлено, что биологически наиболее активным является не тестостерон, а дигидротестостерон (ДГТ), который образуется из тестостерона под воздействием 5a-редуктазы. Продукция андрогенов в различных возрастных периодах в организме женщины существенно варьирует, значительно возрастая во время адренархе и несколько снижаясь в менопаузе [1, 2].
Косметические проблемы – наиболее частая жалоба женщин с АЗД. Локализация патологического процесса на открытых участках кожи (лицо, верхняя часть груди и спины и пр.) приносит пациенткам глубокие психоэмоциональные страдания, негативным образом влияющие на личную жизнь, карьеру, отношения с окружающими людьми и самооценку. Все это существенно снижает качество жизни и в тяжелых случаях приводит к выраженным невротическим состояниям, а также к развитию тревоги и депрессии [3].

Гирсутизм

Основным клиническим проявлением гиперандрогении (ГА) считают гирсутизм, который характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых областях кожного покрова (область лица, груди, белой линии живота, внутренней поверхности бедер, крестца и др.) по мужскому типу. Причем избыточный рост волос на предплечьях и голенях, а также умеренный гирсутизм после 45–54 лет расценивают как вариант нормы. Выраженность гирсутизма зависит от ряда факторов: этнической принадлежности женщины, длительности патологического процесса, спектра и уровня секретируемых андрогенов, дающих различный вирилизирующий эффект. Степень и характер гирсутизма могут помочь в определении варианта ГА, поскольку он наиболее выражен при ГА надпочечникового генеза. Кроме того, повышение уровня андрогенов в организме женщины потенцирует активность 5a-редуктазы в восприимчивых волосяных фолликулах, что выражается в локальной продукции ДГТ, который вызывает стимуляцию и рост волосяных фолликулов.
В зависимости от этиологии и патогенеза различают 5 видов гирсутизма:
• Гирсутизм, связанный с эндокринопатиями (при заболеваниях надпочечников, половых желез, гипоталамо-гипофизарной системы).
• Гирсутизм конституциональный.
• Гирсутизм, связанный с приемом лекарственных средств (половые гормоны, глюкокортикостероиды).
• Гирсутизм, связанный с органическими поражениями центральной нервной системы.
• Гирсутизм от внешнего воздействия механических и химических факторов [2, 4, 5, 7–9].
Для оценки степени гирсутизма наиболее часто применяют шкалу Ферримана–Голлвея (рис. 1) с определением среднего гирсутного, гормонального и индифферентного чисел. Оценивают выраженность гирсутизма по балльной системе в 11 андрогензависимых областях с подсчетом гирсутного числа, которое надежно коррелирует с концентрацией свободного тестостерона и служит наглядным клиническим маркером ГА. У здоровых женщин гирсутное число колеблется в пределах от 1 до 12 и в среднем составляет 4,5±0,11, гормональное число 0,93±0,74, индифферентное 3,58±0,06 [1].
Следует отметить, что незначительное повышение уровня андрогенов в периферической крови может сопровождаться выраженным гирсутизмом, и наоборот, высокие уровни гормонов необязательно приводят к развитию тяжелого гирсутизма, что отражает разную индивидуальную чувствительность рецепторов тканей-мишеней к мужским половым гормонам. Считается, что в патогенезе гирсутизма задействованы как периферические механизмы образования андрогенов, так и изменения гипотоламо-гипофизарной системы [7–10].
Особое значение занимает личностное и социальное значение гирсутизма. Проведенные ранее исследования показали, что гирсутизм создает комплекс неполноценности у 41,6% женщин, а конфликты в семье возникают у 32,7% женщин. Психические переживания, связанные с наличием гирсутизма, отмечаются у 54,5% больных [2, 11].

Акне

Screenshot_20.pngАкне, или угревая болезнь, относится к одному из наиболее частых клинических проявлений синдрома ГА. По статистике от 70 до 85% пациенток с акне имеют в той или иной степени выраженности признаки ГА. Установлено, что угревые высыпания наиболее часто встречаются в возрасте 12–24 лет. Пик заболеваемости, как правило, приходится на возраст 15–16 лет, когда дерматоз в той или иной степени выраженности встречается практически у 100% юношей и девушек. У девочек угревые высыпания начинаются раньше, чем у юношей, нередко за 1–2 года до первой менструации [12, 13].
После 24–25 лет заболеваемость акне идет на спад, однако в последние десятилетия увеличивается число пациентов, у которых угревые высыпания приходятся на возраст 24–25 лет и старше. Поздние акне – acne tarda – в большинстве случаев характерны для лиц женского пола, недаром в зарубежной литературе существует устоявшаяся нозология adult female acne [13–17].
В последнее десятилетие в ряде отечественных и зарубежных исследований был выявлен неуклонный рост пациенток с поздними угрями. По данным зарубежных авторов, средний возраст пациенток с акне составил 26,5, 31,8, 32,4 года соответственно, а по данным отечественных исследований, угревые высыпания у женщин в возрасте 25–40 лет встречались в 38–50% случаев [14–18].
Доказано, что ряд эндогенных факторов способны провоцировать развитие заболевания. К таким триггерам относят: прием ряда лекарственных препаратов (стероидные гормоны, галогенсодержащие препараты, противотуберкулезные средства, антидепрессанты и пр.), курение (риск развития комедональных акне), употребление продуктов со значительным содержанием углеводов, прежде всего глюкозы, а также молочных продуктов, стресс, неправильный уход за кожей и постоянную ее травматизацию [17, 19–21].
В патогенезе акне одним из ведущих звеньев является ГА. В клинической практике у пациенток с угрями наиболее часто встречается абсолютная (истинная) ГА или рецепторная форма ГА. Истинная ГА связана с непосредственным повышением уровней андрогенов (тестостерона, 17-ОН-прогестерона, ДЭА-С, кортизола и др.) в плазме крови. Абсолютную ГА подразделяют на овариальную, надпочечниковую и смешанную в зависимости от источника синтеза андрогенов. Яичниковая и надпочечниковая ГА могут иметь функциональный либо опухолевый генез. Рецепторная форма ГА связана с переходом в андроген-чувствительных тканях тестостерона в более активный метаболит ДГТ, являющийся непосредственным стимулятором выработки кожного сала под действием фермента 5a-редуктазы, при этом уровень андрогенов в плазме крови находится в пределах нормы [1–3, 12].
Screenshot_21.pngПоздние акне, в отличие от подростковых, в большинстве случаев возникают на фоне эндокринной патологии и могут явиться первым маркером нарушений в репродуктивной системе женщины. Клинически может проявляться синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), реже неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и характеризуются наличием абсолютной формы ГА [21].
В большинстве случаев пациентки с акне имеют легкую и среднетяжелую форму заболевания (рис. 2). В основном преобладают папулезные и папуло-пустулезные элементы. Высыпания, как правило, локализуются в области лица в U-зоне (область нижней трети лица, подбородка, периоральной области), а также шеи, высыпания в области щек и лба встречаются гораздо реже [13, 22].
У большинства пациенток наблюдаются персистирующие акне, тянущиеся с подросткового периода, реже встречаются акне позднего дебюта, возникающие после 24–25 лет, наиболее редко поздние акне проявляются в виде рецидивирующей формы, так называемые «акне со светлым промежутком» [22].
У 20% женщин отмечаются регулярные предменструальные акне в виде появления 1–3 элементов за несколько дней до начала очередной менструации с последующим регрессом высыпаний после окончания menses, что, возможно, связано с изменением соотношения прогестерона и свободной фракции андрогенов [2].
Стоит отметить, что у пациенток с acne tarda в связи с длительностью и торпидностью процесса отмечается развитие выраженного симптомокомплекса постакне, проявляющегося гиперпигментацией, застойными пятнами, рубчиками или даже рубцами на месте разрешившихся высыпаний. 
При поздних акне велика роль психоэмоциональных нарушений, связанных с проблемой «дефекта внешности», оказывающего отрицательное влияние на качество жизни женщины. Установлено, что среди лиц с акне отмечается большое число нетрудоустроенных женщин (64%), а также женщин с неустроенной личной жизнью, недовольных своим социальным статусом [23–25].

Андрогенетическая/андрогенная (андрогензависимая) алопеция

Андрогензависимая алопеция (АГА) развивается у большинства пациенток к 30 годам. Было установлено, что АГА развивается только в том случае, если имеются:
• Генетически детерминированное повышение чувствительности клеток волосяных фолликулов к андрогенным гормонам.
• Даже минимальное повышение количества андрогенов в периферической крови [2].
У женщин АГА встречается в 30–50% случаев. Особенностями современного течения АГА являются постепенное омоложение заболевания с первичной манифестацией у пациенток в возрасте до 25 лет (14,1%). У женщин африканского и азиатского происхождения частота встречаемости АГА ниже [26–29].
В отечественной литературе, а иногда и в зарубежной, термины «андрогенетическая алопеция» и «андрогенная» используются как синонимы, тем более клинические симптомы их одинаковы, хотя большинство трихологов все-таки разделяют эти понятия. Андрогенетическая алопеция возникает на фоне генетической предрасположенности, и на сегодняшний день выделено 12 областей в геноме, связанных с предрасположенностью к ней. Наиболее тесно ассоциирован с заболеванием регион, расположенный в длинном плече Х-хромосомы, остальные 11 расположены в аутосомах. В настоящие время кандидатными генами, отвечающими за развитие заболевания, считаются гены, кодирующие андрогеновый рецептор, гистоновые деацетилазы 4 и 9 и молекулу Wnt10a. При этом уровень андрогенных гормонов обычно не превышает норму, а имеет место повышение чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам. При андрогенной алопеции часто уровень стероидных гормонов в крови повышен [30–32].
Было установлено, что на лысеющих участках сродство рецепторов волосяных фолликулов к тестостерону и активность 5a-редуктазы выше, чем на нелысеющих. Следовательно, в этих зонах большее количество тестостерона превращается в ДГТ, чем в норме. Это явление получило название периферического андрогенизма. Кроме того, было показано, что периферический андрогенизм не всегда коррелирует с выраженностью ГА. Вместе с тем в волосяных фолликулах, кроме фермента 5a-редуктазы, также имеется ароматаза, превращающая тестостерон в эстрадиол, а ДГТ – в эстрон. Образующиеся эстрогены, по мнению авторов, модулируют действие андрогенов, поэтому у женщин, у которых концентрация ароматазы выше, чем у мужчин, развивается АГА по женскому типу. У женщин с генетически детерминированной повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к андрогенам на фоне нормальной концентрации последних в крови алопеция не развивается; при слабовыраженной ГА отмечается АГА по женскому типу; при значительной ГА – алопеция по мужскому типу [2, 32].
АГА у женщин протекает с характерной клинической картиной. Самым ранним видимым изменением становится увеличение ширины прибора на прическе, в типичных случаях происходит постепенная потеря волос в центрально-теменной области без лобно-височной рецессии. Расстояние между отдельными волосками увеличивается, часто возникают маленькие округлые участки (размером с ластик на конце карандаша), на которых видимые волосы отсутствуют. Многие волоски подвергаются процессу миниатюризации. С течением времени диаметр волос уменьшается, это становится заметным, когда волосы собирают на затылке в пучок. В ряде случаев это может сопровождаться ощущениями болезненности и парестезиями в области волосистой части головы [32, 33].
АГА по женскому типу имеет 3 степени выраженности в зависимости от тяжести процесса:
• 1-я степень – алопеция слабо выражена;
• 2-я степень – алопеция умеренно выражена;
• 3-я степень – сильно выраженная алопеция. 
Считается что развитие 2-й степени алопеции у женщин связано с патологическими изменениями в яичниках, а алопеция 3-й степени связана либо с патологиями надпочечников и яичников у молодых женщин либо развивается на фоне пре- и постменопаузы. Алопеция по мужскому типу имеет 5 степеней и характеризуется наличием облысения в области лба и затылка, а также возможным развитием тотальной потери волос [2].
Потеря волос часто приводит к психоэмоциональным расстройствам различной степени выраженности, у пациенток с АГА отмечены повышенные уровни тревоги и депрессии [30].
 Модель ведения пациенток с АЗД, безусловно, требует междисциплинарного подхода с привлечением различных специалистов – дерматолога, гинеколога, эндокринолога, а при необходимости – врачей других специальностей. При обследовании пациенток с АЗД прежде всего необходимо тщательно собрать анамнез: выяснить возраст дебюта заболевания, время и периодичность появления симптомов, характер высыпания/облысения, наличие/отсутствие семейной отягощенности, связь с менструальным циклом, особенности репродуктивного статуса, наличие провоцирующих факторов, выяснить, принимает ли пациентка лекарственные средства с андрогенными свойствами. Необходимо выявить сопутствующие заболевания, особенно это касается эндокринопатий и гинекологической патологии. Нужно тщательным образом осмотреть локальный статус, также обратить внимание на тип телосложения, характер оволосения, наличие избыточной жировой ткани в андрогензависимых зонах и, конечно, узнать данные о проведенных обследованиях и предшествующей терапии. 
Обследование пациенток с АЗД включает в себя назначение общих, специальных и инструментальных методов исследования. Общие методы исследования включают в себя прежде всего осмотр специалистов (гинеколог, дерматолог), общий анализ крови, биохимический анализ крови с развернутой липидограммой. В специальные методы исследования входят прежде всего гормональный спектр крови и стероидный профиль (СП) мочи.
Исследование гормонального спектра крови проводят на 3–5-й день менструального цикла. Оно включает в себя следующие гормоны: андрогены яичникового и надпочечникового происхождения, такие как свободный тестостерон, ДГЭ-С, 17-ОН-прогестерон, кортизол, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, пролактин, ПССГ, эстрадиол, а также АКТГ. По характеру и выраженности гормональных изменений судят о целесообразности и количестве необходимых дальнейших методов обследования. При необходимости исследуются гормоны щитовидной железы (тиреотропный гормон и свободный тироксин, а также антитела к тиреоидной пероксидазе и антитела к тиреоглобулину). СП мочи является диагностическим тестом целого ряда гинекологических заболеваний, связанных с нарушением синтеза и метаболизма стероидных гормонов, причем некоторые из них могут быть диагностированы только по СП мочи. Этот тест дает информацию о большом количестве стероидов одновременно, многие из которых нельзя идентифицировать другими способами. Данный анализ лучше проводить во II фазу менструального цикла. По метаболитам стероидных гормонов, обнаруживаемых в моче, судят о характере и выраженности ГА, которая может быть яичникового, надпочечникового и смешанного происхождения. Считается, что он является более достоверным по сравнению с гормональным спектром крови, так как в крови гормоны подвержены суточным колебаниям, однако полностью заменять исследование гормонального спектра крови СП нельзя, и оба исследования следует использовать в диагностической программе в комплексе. 
При подозрении на надпочечниковую или гипоталамо-гипофизарную патологию необходимо проведение ряда проб для верификации диагноза. Так, малая проба с дексаметазоном, относящаяся к скрининговым тестам, проводится с целью выявления эндогенной избыточной продукции кортизола (гиперкортицизм), а для дифференциальной диагностики между болезнью и синдромом Иценко–Кушинга проводится большая дексаметазоновая проба. Проба с синактеном с определением 17-ОН-прогестерона, ДГЭА-С, тестостерона показана для выявления неклассической формы ВДКН, в особенности в случае наличия поликистозных яичников, которые при данной патологии могут быть изменены вторично. Ультразвуковая картина при СПКЯ и вторичном поликистозе при ВДКН сходна и не позволяет точно установить диагноз, а повышение надпочечниковых андрогенов 17-ОН-прогестерона и ДГЭ-С в гормонах крови может наблюдаться также и при СПКЯ.
Инструментальные методы исследования включают в себя прежде всего ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, которое проводится в I фазу на 5–7-й день менструального цикла (смотрят объем яичников, структуру фолликулярного аппарата, М-эхо, толщину капсулы, наличие новообразований), при необходимости УЗИ яичников повторяют во II фазу менструального цикла. При УЗИ надпочечников фаза цикла значения не имеет, и оно не требует особой подготовки, однако следует помнить, что повышенное газообразование затрудняет проведение исследования, поэтому за 1–2 дня до выполнения УЗИ следует исключить продукты, способные повысить перистальтику кишечника. В случае подозрения на образования в области гипоталамо-гипофизарной системы рекомендуется проведение компьютерной/магнитно-резонансной томографии черепа.
В настоящее время стали широко применяться методы молекулярной генетики, позволяющие выявить диагностически значимые мутации генов: Cyp21B, Cyp 11A1, AR, (ген рецептора андрогена), INS (ген рецептора инсулина), ген PPARg2, обусловливающие развитие эндокринопатий, например таких, как СПКЯ или ВДКН.
Таким образом, исследование пациенток с АЗД требует тесного сотрудничества между врачами разных специальностей: эндокринолога, дерматолога, акушера-гинеколога, а также знаний в области лабораторной диагностики и молекулярной генетики. 

Сведения об авторах
Каиль-Горячкина Мария Владимировна – канд. мед. наук, врач-дерматолог клиники кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». E-mail: ultra1147@mail.ru
Белоусова Татьяна Алексеевна – канд. мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». E-mail: belka-1147@mail.ru